Description of evidence collection method

We conducted searches in multiple databases (Medline 1965-2012; Cochrane Library, Lilacs) and cross-references with the collected material to identify studies with better methodological design, followed by a critical evaluation of their contents and classification according to the strength of evidence.

We conducted searches between August and December 2012. The following strategies were used for searches in PubMed:

"regional anaesthesia" OR "anesthesia, conduction" OR "anesthesia" AND "conduction" OR "conduction anesthesia" OR "regional" AND "anesthesia" OR "regional anesthesia" AND "antithrombotic";

"regional anaesthesia" OR "anesthesia, conduction" [MeSH Terms] AND "infection" [MeSH Terms] AND "thromboembolism" [MeSH Terms] OR "thromboembolism" [All Fields];

"thromboembolism" [MeSH Terms] OR "thromboembolism" [All Fields] AND "regional anaesthesia" [All Fields] OR "anesthesia, conduction" [MeSH Terms] OR "anesthesia" [All Fields] AND "conduction" [All Fields]) OR "conduction anesthesia" [All Fields] OR "regional" [All Fields] AND "anesthesia" [All Fields] OR "regional anesthesia" [All Fields].

In the field of regional anesthesia, we selected studies addressing managements of different types of regional anesthesia in individuals taking drugs that modify the blood coagulation status. We focused on risk factors, etiology, prevention, diagnosis, and treatment. We also included studies assessing the risk of complications in patients after regional blockade and studies that clarify the management and safe handling of drugs to be administered.

Level of evidence and strength of recommendation

Experimental or observational studies with better consistency.

Experimental or observational studies with less consistency.

Case reports or case series (non-controlled studies).

Opinion without critical evaluation, based on consensus, expert opinions, physiological studies, or animal models.

Objective

To assess the safety aspects of regional anesthesia and analgesia, such as the possible technique's complications; risk factors associated with spinal hematoma, prevention strategies, diagnosis, and treatment; and safe interval for drug suspension and resumption after regional block in patients taking antithrombotic drugs.

INTRODUCTION

The current incidence of neurological dysfunction resulting from bleeding complications associated with neuraxial block is unknown.1 Its occurrence is estimated to be less than 1:150,000 epidural punctures and 1:220,000 subarachnoid punctures.1 After neuraxial anesthesia, the use of anticoagulants is the risk factor most often associated with spinal hematoma.2 Because spinal hematoma is rare, recommendations regarding regional anesthesia and concomitant use of thromboprophylaxis or antithrombotic therapy, which would be of greater predictive value if reported by prospective randomized studies, are based on case reports and expert recommendations3, which ethically precludes the study.

The number of patients on anticoagulant therapy has been growing due to the aging process, longer life expectancy, and prevalence of cardiovascular disease. Recommendations on safety in regional anesthesia and antithrombotic therapy should be constantly updated, as the introduction of new antithrombotic drugs to the market is done at regular intervals.2

This guideline aims to review the risks and recommendations for regional anesthesia in subjects taking drugs that interfere with coagulation and present safety regulations and guidelines required for regional procedures.

Spinal/epidural hematoma

Incidence

Although the incidence of spinal-epidural hematoma (SEH) is small, the clinical severity of its consequences, along with litigation costs that follow an adverse event, makes it crucial to develop sound strategies for the management of patients on anticoagulants during neuraxial anesthesia.4

In a literature review5 assessing several case reports, we noted that the incidence of SEH was 1:220,000 after spinal anesthesia and 1:150,000 after epidural puncture. However, recent indications suggest a higher incidence, as the studies used in these calculations were conducted before the perioperative thromboprophylaxis routine.6

After the introduction of enoxaparin (30 mg, twice daily) for thromboprophylaxis in the United States, an alarming number of cases of epidural hematoma, some with permanent paraplegia, the risk of spinal/epidural hematoma with twice daily administration of enoxaparin was reported and calculated at 1:40,800 after spinal anesthesia, 1:6,600 after simple epidural puncture, and 1:3,100 after epidural puncture with epidural catheter insertion.7 In Europe, a single dose administration of enoxaparin (40 mg) showed a lower incidence of spinal hematoma. In a retrospective Swedish study,8 the authors found a risk of 1:156,000 after spinal anesthesia and 1:18,000 in epidural anesthesia. Bleeding was rare in the obstetric population (1:200,000) compared with that of women undergoing knee arthroplasty (1:3,600). Subsequent studies showed incidences as high as 1:2,700 to 1:19,505.9–11 However, Cook et al. presented updated results at the Third National Audit Project of the Royal College of Anaesthetists in which only eight cases of SEH were seen in 707,405 neuraxial blocks. Of these, only five met the inclusion criteria, and the incidence was calculated at 1:88,000 to 1:140,000.12

Risk Factors2,4

The occurrence of SEH is more spontaneous than the result of neuraxial anesthesia. Most spontaneous hematomas are idiopathic; cases related to anticoagulant therapy and vascular malformations are the second and third most common causes, respectively. Concomitant use of anticoagulants is the main risk factor related to SEH, when associated with neuraxial block.2

Risk factors for SEH have been described by several authors8,13–18 and are shown in Table 1. The incidence of SEH varies according to the type of surgery, age and gender of patient. For example, the incidence of SEH in obstetric surgery is estimated at 1:200,000, whereas in geriatric age women undergoing knee arthroplasty it is estimated at 1:3,600.8 This may be explained by the higher incidence of spinal abnormalities associated with osteoporosis, use of dual antiplatelet/anticoagulant therapy, and accumulation of anticoagulant due to a decrease in renal excretion not detected in this age group.

Table 1 Risk Factors Associated with Hematoma Spinal/Epidural. 

1 - Table 1 Risk Factors Associated with Hematoma Spinal/Epidural.
a. Age (elderly);
b. Female;
c. Congenital coagulopathies;
d. Acquired coagulophaties (renal/hepatic malignancies, HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count), disseminated intravascular coagulation [DIC]);
e. Thrombocytopenia;
f. Spinal abnormalities (spina bifi da/spinal stenosis, osteoporosis, ankylosing spondylitis).
2 - Procedure-related
a. Insertion or removal of the catheter;
b. Traumatic procedure (multiple attempts);
c. Presence of blood in the catheter during insertion or removal;
d. Epidural catheter insertion > Simple epidural puncture > Simple spinal puncture.
3 - Drug-related
a. Anticoagulant drugs, antiplatelet or fi brinolytic;
b. Administration of the drug immediately before/after neuraxial technique;
c. Use of antiplatelet therapy/dual anticoagulant.
Drugs    Recommendations
ASA and NSAIDs    There is no indication of suspension.
ASA and NSAIDs +    Wait 24hours for neuraxial block or epidural catheter insertion.
     LMWH/UFH/coumarin     
ASA + thienopyridine    If the patient is using metallic stent, wait 6 weeks. If the sent is pharmacological, wait 6 months.
Ticlopidine    Perform blockade or insertion/removal of catheter 10-14 days after suspension.
Clopidogrel    Perform blockade or insertion/removal of catheter 7 days after suspension. In high risk patients, it may be performed in 5 days.
Prasugrel    Perform neuraxial block 7-10 days after drug discontinuation.
Abciximab    Perform neuraxial block or insertion/removal of catheter 48 hours after drug discontinuation.
Tirofi ban/eptifibatide    Wait 8-10 hours to perform neuraxial block or epidural catheter insertion.
Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors    Contraindication for blockade.
     + other anticoagulants/AAS     
Ticagrelor    Perform blockade or insertion/removal of catheter 5 days after drug discontinuation.
Cilostazol    Perform blockade or insertion/removal of catheter 5 days after drug discontinuation.
Unfractionated heparin    Wait 4 hours after the last dose of UFH for blockade, removal/insertion of catheter. Restart drug after 1 hour.
Low molecular weight heparin    Prophylactic doses: wait 10-12 hours to perform blockade.Therapeutic doses: wait 24 hours. Withdrawal of catheter 10-12hours after last dose. Restart drug 2 hours after catheter removal.
Coumarin    Perform blockade 4-5 days after discontinuation. INR monitoringduring epidural analgesia.
Fondaparinux    Prophylactic dose (2.5 mg): blockade may be performed. If epiduralcatheter, remove it 36 hours after the last dose. Restart dose 12hours after catheter removal. Therapeutic dose (5-10 mg): blockade is contraindicated.
Rivaroxaban    Perform neuraxial blockade, insertion/removal of catheter 24 hoursafter drug discontinuation. Restart 4-6 hours after catheter removal.
Apixaban    Perform neuraxial blockade, insertion/removal of catheter 20-30hours after drug discontinuation. Restart 4-6 hours after catheter removal.
Desirudin    Perform blockade 8-10 hours after drug discontinuation in patients with normal renal function.
Among the type of neuraxial blocks, the risk of SEH is higher with the use of epidural catheters, followed by simple epidural puncture, and less frequent after single subarachnoid puncture,17,19,20 the latter likely due to the thinner needles used in the technique. Catheter removal is as critical as insertion; therefore, vascular injury may still occur4 at the same incidence; that is, half the cases of SEH occurs during epidural catheter removal.16

There are indications that epidural hematoma is more common after lumbar puncture compared with thoracic puncture.11

Clinical condition, treatment, and prevention

Bleeding into the spinal canal, which causes thecal sac compression, may result in irreversible neurological damage with paraplegia and is a major concern of anesthesiologists performing neuraxial block in patients on anticoagulant drugs.4

Clinical condition is characterized by slow regression or absent sensory or motor block, back pain, urinary retention or return of motor or sensory deficit after complete regression of the previous block, alone or in combination, suggesting the development of spinal hematoma.2

In the presence of clinical suspicion of spinal hematoma, an aggressive diagnostic and therapeutic approach is mandatory. This includes emergency nuclear magnetic resonance imaging (NMRI) or, if unavailable, computed tomography (CT). Because SEH is a neurosurgical emergency, protocols must be established to avoid any delay in diagnosis. Once diagnosis is confirmed, decompressive laminectomy should be performed within 6-12 hours after the onset of symptoms, enabling chances of neurological recovery.16,21

Thus, patients should be carefully evaluated to investigate possible signs indicating SEH, both after neuraxial block and epidural catheter removal. The patient should be monitored at regular intervals until regression of sensory block by at least two dermatomes or motor function recovery2 and for at least 24 hours after epidural catheter removal.21

European and American societies have published guidelines with the goal of increasing security in performing neuraxial block in patients on anticoagulants.1,6,22-27 However, most of these recommendations are expert opinions based on case series and pharmacological data with anticoagulant drugs involved.27 These recommendations include: (I) minimum time interval required between the last dose of anticoagulant and the insertion of neuraxial needle/catheter or catheter removal; (II) minimum interval required between the insertion of neuraxial needle/catheter or catheter removal and next dose of anticoagulant; (III) minimum coagulation time required for the use of neuraxial technique (if available for the drug being used).

Due to the rapid development of anticoagulant drugs by the pharmaceutical industry and their release and increasing use in clinical practice, experiments are lacking and it becomes difficult to make any statement on the use of neuraxial anesthesia in patients on new anticoagulants.

Recently, Rosencher et al. proposed a new strategy for managing patients on new anticoagulants.28 According to this strategy, the insertion and subsequent withdrawal of neuraxial needle/catheter must be made at a time superior to two half-lives of elimination after the last dose of the used anticoagulant. The basis for this proposal is that 30% to 40% of the function of coagulation factors is required for hemostasis, so that after two half-lives, the drug concentration in bloodstream is near 25% of the initial. The next anticoagulant dose should be administered with a time interval (dT) obtained by subtracting the time needed for the drug to reach the peak plasma level and the time to produce stable blood clot, considered 8 hours (8h-Tpeak = dT).28

Neuraxial block and use of antiplatelet agents

Antiplatelet drugs consist of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), thienopyridines (ticlopidine, clopidogrel, and prasugrel), and glycoprotein IIb/IIIa inhibitors (abciximab, eptifibatide, and tirofiban).

Acetylsalicylic acid (ASA) and NSAIDs

ASA promotes irreversible blockade of platelet function by inhibiting cyclooxygenase enzyme production of thromboxane A2 (potent platelet activator). This effect lasts the same as the platelets' half-life, usually 7-10 days.3

Other NSAIDs also inhibit cyclooxygenase-1 and platelet aggregation, but in a reversible manner and proportional to the agent half-life. This process normalizes from 12 to 24 hours after NSAIDs discontinuation.29 The selective inhibitors of Type 2 cyclooxygenase (COX-2) are anti-inflammatory drugs that do not cause platelet dysfunction, as COX-2 is not expressed in platelets.30

The bleeding effect caused by ASA appears to be dose-dependent, with more marked effects in patients receiving doses greater than 100 mg.day-1 31 However, prospective studies evaluating the safety of neuraxial block with ASA reported no case of spinal hematoma.32–34

Although the isolated use of ASA seems not to increase the probability of spinal hematoma, complications have been observed in both medical and surgical patients, if combined with heparin.14,35 Thus, in individuals using ASA, it seems prudent to administer heparin for postoperative thrombosis prophylaxis, as the research team did not observe superiority of thromboprophylaxis when the heparin dose is given preoperatively (B).36 However, the administration of a low-dose combination of ASA-dipyridamole seems not to increase the risk of spinal hematoma.2

In patients with a history of acute coronary syndrome (ACS), cerebrovascular accident (CVA) or peripheral arterial occlusive disease, ASA reduces the risk of recurrent cardiovascular events by 30% and mortality by approximately 15%.37 Recent studies suggest that morbidity and mortality, particularly in patients with newly implanted coronary stents or unstable coronary syndrome is markedly increased if ASA is suspended before a surgical procedure.38–40 Rebound phenomenon has also been described.41 The risk of late thrombosis is higher in patients with drug-eluting stents.

In summary, the perioperative suspension of ASA is unnecessary in most cases and associated with an increased risk of acute thrombosis. We recommend that patients with ACS or stent should continue taking ASA throughout life.42 The American College of Chest Physicians (ACCP) does not recommend platelet function evaluation prior to invasive procedures because there is no apparent correlation with bleeding (D).43

Recommendations

NSAIDs appear to represent no significant additional risk for the onset of spinal hematoma in patients undergoing epidural or spinal anesthesia. NSAIDs (including ASA) have no risk level that interferes with the performance of neuraxial blocks. In patients on these medications, there is no specific concern regarding the interval between spinal/epidural puncture or catheter insertion and the last dose of the given drug, or the need for postoperative monitoring and interval for catheter removal or postoperative drug administration (A).6,32–34

Concomitant use of medications affecting other clotting mechanism components, such as oral anticoagulants, unfractionated or low molecular weight heparin increases the risk of bleeding complications in patients on NSAIDs. In these patients on ASA, the administration of heparin dosage for postoperative thromboprophylaxis is recommended (B).36 In these patients, if low molecular weight heparin (LMWH) is administered preoperatively, there should be a 24-hour wait period before performing blockade or removing the epidural catheter due to the increased risk of bleeding (C).6

Cyclooxygenase Type 2 inhibitors (COX-2) have minimal effect on platelet function and should be preferred in patients who need anti-inflammatory therapy in the presence of anticoagulation (D).6 There is no evidence supporting the effect on the ability of platelet aggregation or increased tendency to bleeding (D).1

In patients with coronary stent receiving dual platelet therapy (ASA + thienopyridine), needing surgery, and requiring surgical procedure, we recommend postponing surgery for at least 6 weeks in the case of metallic stents and at least 6 months in case of drug-eluting stents (D).43 If patients need surgery within 6 weeks after metallic stent or 6 months after drug-eluting stent, dual antiplatelet therapy should be maintained, and regional anesthesia is contraindicated via neuraxial route (D).43

Analgesics, such as paracetamol and dipyrone, are not a contraindication for neuraxial regional anesthesia, insofar there are no cases related to spinal hematoma (D).3

Thienopyridines

Ticlopidine (Ticlid®), clopidogrel (Plavix®), and prasugrel (Efient®) are platelet inhibitors belonging to the class of thienopyridines. They are prodrugs cleaved in vivo in the liver to active metabolites that antagonize the platelet receptor of adenosine dinucleotide phosphate (ADP) (P2Y12) and interfere with platelet activation and aggregation, an effect that can not be antagonized and is irreversible.1,2

There is no prospective study assessing the safety of neuraxial techniques in subjects under treatment with thienopyridines. However, cases of spinal hematoma have been reported after neuraxial anesthesia in patients taking these drugs.44

Ticlopidine (Ticlid®)

Ticlopidine half-life is 30 to 50 hours, which increases up to 96 hours if used routinely for more than 14 days.2 Platelet dysfunction with the use of ticlopidine remains for 10 to 14 days after drug discontinuation.1 Unlike clopidogrel, ticlopidine may lead to neutropenia in more than 1% of patients, which is a limiting factor of its use.3

Recommendations

Neuraxial block or epidural catheter removal can only be performed after 10-14 days of ticlopidine suspension (D).3,6

Clopidogrel (Plavix®)

Clopidogrel half-life is 120 hours. However, its active metabolite half-life is only 8 hours.2 The platelet function maximum inhibition of oral clopidogrel (75 mg) occurs within 3-7 days or about 12-24 hours after an initial loading dose of 300-600 mg. Recovery of platelet function occurs only 6-7 days after the end of clopidogrel administration.45 In patients at high risk for angina, discontinuation for five days has been suggested to prevent cardiovascular morbidity.46

Recommendations

Neuraxial blockade or removal of epidural catheter in patients on clopidogrel should only be performed after at least seven days of drug discontinuation (D).3 In the case of patients with high risk of angina recurrence, the interval of five days suspension has been suggested (D).6

Prasugrel (Efient®)

A novel thienopyridine that, similar to others, depends on hepatic conversion to active metabolite to bind to platelet P2Y12 receptor (which binds to ADP for platelet activation) and perform its inhibitory activity. This drug has a rapid onset of action (30-60 minutes) and is 10 times more potent than clopidogrel.47 The antiplatelet effect is equal to the life of platelet, and pretreatment platelet function is restored 7-10 days after drug discontinuation.3

One study comparing prasugrel and clopidogrel in 13,608 patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention showed significant reduction of ischemic events treated with prasugrel, but also a higher and occasionally fatal risk of bleeding.48

Recommendations

There is no available study assessing the combination of prasugrel and neuraxial anesthesia. However, it seems reasonable that treatment with prasugrel be discontinued at least 7-10 days before neuraxial block or removal of epidural catheter (D).3

Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors

Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors include abciximab (Reopro®), eptifibatide (Integrilin®), and tirofiban (Aggrastat®). Currently, these agents are the most effective drugs available for platelet aggregation inhibition, as they block the platelet glycoprotein IIb/IIIa (the site of fibrinogen binding between platelets), which is the final common pathway of platelet aggregation.2 These drugs are only available for intravenous use. Antiplatelet effects are reversible and disappear after the discontinuation of eptifibatide, tirofiban, and abciximab within 8, 24, and 48 hours, respectively. The most common side effects are thrombocytopenia and bleeding,50 expressed in 0.3-1% with abciximab.49 Abciximab showed better efficacy than tirofiban and eptifibatide.51

Recommendations

According to the pharmacological properties of these drugs, insertion of epidural/spinal needle/catheter or catheter removal should only be performed after complete recovery of platelet aggregation; that is, with discontinuation of 8-10 hours for tirofiban/eptifibatide and 48 hours for abciximab and exclusion of any thrombocytopenia through a recent platelet count (D);2

GP IIb/IIIa inhibitors are used in acute coronary syndrome, in combination with anticoagulants and ASA. In this scenario, any neuraxial blockade is contraindicated in emergency procedures that usually involve cardiac surgery with continued anticoagulation (D).3

Other antiplatelet

Ticagrelor (Brilinta®)

Unlike thienopyridines, ticagrelor acts directly on P2Y12 receptor and does not require liver biotransformation into active metabolites by cytochrome P450, although metabolites are also active. Similar to prasugrel, ticagrelor provides a very fast (< 2 h), intense (about 70%), and consistent inhibition of P2Y12 receptor, which is greater than that of clopidogrel (30-40%).47 It has a rapid onset of action with reversible binding and short duration (48-72 h), and requires oral administration in two doses. The initial effect on platelet aggregation is seen 30 minutes after loading dose. With treatment discontinuation, platelet function is restored within 4-5 days.52

Recommendations

There is no available data regarding the perioperative use of this agent. Theoretically, its short and reversible antiplatelet effect can facilitate perioperative management. However, neuraxial anesthesia should be discouraged during treatment with ticagrelor, unless it is suspended for at least five days before the anesthetic procedure, so that platelet function can return to normal (D).3

Cilostazol (Vasogard®, Cebralat®, Pletal®)

Cilostazol provides selective inhibition of phosphodiesterase IIIa (PDEIIIa); thus, it increases the level of intracellular cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and leads to weak platelet aggregation inhibition.53,54 Because vascular smooth muscle contains PDEIIIa, cilostazol also provides direct arterial vasodilation. Nevertheless, cilostazol mechanism of action is not fully understood. Its use is indicated for peripheral arterial disease and intermittent claudication in individuals who do not respond to exercise therapy and those with low possibility of surgical intervention.55

The route of administration is orally at a dose of 100 mg twice daily, and peak plasma level is achieved within 2.7 to 3.6 hours. Drug compound is mainly eliminated by hepatic metabolism and subsequent urinary excretion of metabolites. The terminal elimination half-life of cilostazol and its active metabolites is approximately 21 hours, and some of its metabolites inhibit platelet aggregation at a higher intensity than the parent compound.54

A recent case report found spinal hematoma after epidural catheter removal during treatment with cilostazol,56 but, in general, there is no prospective data on this drug's perioperative use and its effect on bleeding incidence is unknown.

Recommendations

Neuraxial block and catheter removal may be performed considering the minimum clearance interval of two half-lives between blockade and the last dose of cilostazol (i.e., 42 hours), although laboratory recommendation is five days of suspension.3 The next dose of cilostazol should only be administered 5 hours after catheter removal (D).28,57

Heparins

Unfractionated heparin (UFH)

The major anticoagulant effect of heparin is due to pentasaccharide present in one third of heparin molecules, which binds to antithrombin III (ATIII).6 After this binding, UFH catalyses the inactivation of IIa (thrombin), IXa, and Xa, and, to a lesser extent, XIa and XIIa factors.4 In the absence of heparin, antithrombin III has low affinity for thrombin. However, when UFH binds to ATIII, the thrombin-binding rate accelerates from 100 to 1,000 times, similarly to other coagulation factors inhibited by it. UFH also binds strongly to several plasma proteins, endothelial cells, macrophages, and platelet factor 4 (PF4), which results in low bioavailability, inaccurate pharmacokinetics, and heparin-induced thrombocytopenia (HIT).58

The anticoagulant activity of UFH depends on both the number of heparin molecules with the pentasaccharide chain in its composition and the size of molecules containing the pentasaccharide. The high molecular weight heparins will catalyze the inhibition of Xa and IIa factors, while the low molecular weight heparins will only inhibit the Xa factor.58,59

Intravenous administration of UFH results in immediate anticoagulation, while subcutaneous administration results in onset of action within 1-2 hours. The anticoagulant effect is both molecular weight and dose dependent, in a nonlinear manner, and increases disproportionately with increased dose.6 The biological half-life of heparin increases from 30 minutes with 25 UI.kg-1 IV to 60 minutes with 100 UI.kg-1 and to 150 minutes with 400 UI.kg-1.59

When given in therapeutic doses, UFH anticoagulation is monitored by the activated partial thromboplastin time (aPTT). During cardiopulmonary bypass, coagulation inhibition by high doses of heparin is monitored by the activated clotting time (ACT). Subcutaneous administration of small doses (5,000 IU) for prophylaxis of deep venous thrombosis (DVT) usually does not change the aPTT. One of the advantages of heparin anticoagulation is the reversal by protamine. Each milligram of protamine can neutralize 100 IU of heparin.58

A review study of more than 9,000 patients undergoing neuraxial block with prophylactic doses for DVT with heparin showed no cases of spinal hematoma.60 However, isolated cases have been reported subsequently to that revision.9,16,10,61–63 In patients receiving two- daily dose regimen of subcutaneous UFH (5,000 IU) there is no contraindication for the use of neuraxial techniques.6 However, there are insufficient data to confirm the safety of neuraxial techniques with three daily doses, despite being the most effective dosage for DVT prevention.64

In contrast to UFH prophylactic regimen, anticoagulation therapy is definitely associated with increased risk of spinal hematoma4. A prospective study (n = 342) comparing the incidence of spinal hematoma in patients with and without therapeutic doses of UFH and undergoing lumbar puncture showed incidence of 2% in the UFH group. The risk factors were: (i) less than 1 hour interval between the onset of heparin and lumbar puncture; (ii) concomitant use of ASA at the time of lumbar puncture; and (iii) traumatic procedure.14 Recently, two cases of epidural hematoma were reported associated with UFH therapy and neuraxial block.65,66

Heparinization during surgery involves the use of 5,000 to 10,000 U of heparin intravenously during surgery, particularly in vascular surgery to prevent thrombosis during artery clamping.59 Most published cases series uses the same guidelines for neuraxial anesthesia management in these patients, based on the exclusion of high-risk patients (preexisting coagulopathy) and performing the neuraxial technique at least one hour before heparin administration.60 Stafford-Smith showed increased incidence of bleeding in patients on ASA associated with intraoperative intravenous heparin. SEH risk increased to 1:8,500 after epidural puncture and to 1:12,000 after spinal anesthesia, even when neuraxial anesthesia and subsequent heparinization occurred after one-hour interval.35

In cardiac surgery, the benefits of thoracic epidural anesthesia on pulmonary function and analgesia are evident, with lower intensity for arrhythmia management and no effect on hospital and ICU length of stay and mortality.67,68 However, the benefits must be evaluated concerning the high risk of SEH. The probability of spinal hematoma in patients undergoing cardiac surgery with full heparinization is 1:1,528 with epidural and 1:3,610 with spinal techniques.69,70 Experts recommend that neuraxial block be performed the day before surgery due to complete surgical heparinization.22,71,72 Because neuraxial blockade in cardiac surgery carries significant risks without improving morbidity and mortality, there is discussion whether epidural or spinal anesthesia is justified, probably with the contraindication of the technique in this group.72

Recommendations

In patients on two daily prophylactic doses of UFH (5,000 IU) there are no contraindications to neuraxial block (D);6

The safety of neuraxial block in patients receiving prophylactic doses of UFH above 10,000 IU or above two daily doses is not established. Although dosage of three daily doses may lead to increased surgical bleeding, it is unclear whether there is an increased risk for spinal hematoma development (D);6

Because heparin-induced thrombocytopenia (HIT) may occur during UFH administration, platelet count should be done before neuraxial technique or catheter removal, if the patient is on HNF for five or more days (B);3

Wait a minimum interval of 4 hours between the last prophylactic dose of UFH and spinal/epidural puncture or epidural catheter removal. The next dose of prophylactic UFH should be administered at least one hour after neuraxial anesthesia or epidural catheter removal (D);3

If UFH is used in therapeutic doses to perform neuraxial anesthesia, administration of continuous intravenous heparin therapy should be discontinued for at least 4 hours before puncture or catheter removal, and it is necessary to check the return of normal coagulation by determining aPTT or ACT (D);3

In situations of intraoperative heparinization, the following recommendations should be considered: 1) minimum interval of one-hour between puncture or catheter placement and heparinization; 2) do not perform neuraxial block in patients with coagulopathy or on anticoagulants; 3) wait 4 hours between the last dose and epidural catheter removal, preferably with laboratory coagulation tests; 4) after catheter removal, wait one hour for UFH dose application; 5) although the occurrence of difficult puncture or blood output from puncture needle may increase the risk of spinal hematoma, there are no data to justify surgery cancellation (A).6

Low molecular weight heparin (LMWH)

LMWH has become the treatment of choice for both prevention and treatment of DVT, due to the greater bioavailability (almost 100%) after subcutaneous administration, which results in higher anticoagulant effect without increasing bleeding tendency and ease of use without the need for blood coagulation monitoring.2

Pharmacology of LMWH differs from UFH. The main differences are the highest inhibitory activity against the Xa factor compared with thrombin (IIa), anticoagulant effect difficult monitoring (factor Xa levels), prolonged half-life, and lack of complete reversibility with protamine.58 With subcutaneous administration, peak plasma levels are reached in approximately 3-4 hours, and the half-life of elimination, with normal renal function, is within 4-6 hours.73,74 However, the anti-factor Xa activity remains considerable (50%) after 10-12 hours of administration. If creatinine clearance falls below 30 mL.min-1, the half-life doubles.74 Compared to UFH, the risk of thrombocytopenia (HIT) is 10 times lower. However, they are contraindicated in HIT due to the high risk of cross-reaction, approximately 90%.75

If thromboprophylaxis with LMWH is prescribed in two daily doses (30 mg), compared to a daily dose regimen, the risk of spinal hematoma may be increased, as the minimum levels of anti-Xa activity are higher.76

The use of LMWH in patients undergoing neuraxial block was adopted in Europe in 1987. Dosages used were 20-40 mg in a single dose 12 hours before surgery. To prevent the occurrence of spinal hematoma, guidelines recommended insertion/removal of epidural catheter at a minimum interval of 10-12 hours after the last dose of LMWH. The subsequent dose was restarted after 8-12 hours.5,16 Thus, reviews involving data from millions of patients showed that the use of neuraxial block in subjects on LMWH under the European regime was safe, with report of only one case of spinal hematoma.77,78

On the other hand, in the United States, enoxaparin introduced in 1993 had no recommendation regarding time between drug administration and neuraxial block or catheter removal. Enoxaparin was routinely administered in the immediate postoperative period at a dose of 30 mg twice daily. After five years of use, the Food and Drug Administration (FDA) accumulated reports of 43 patients undergoing neuraxial blocks who developed spinal hematoma.79 In 1998, 13 cases of spinal hematoma associated with LMWH had been reported in Europe, while in United States, it reached 60 cases.24 Reasons for the high rates were attributed to: (i) higher daily dose prescription of LMWH; (ii) more frequent doses, possibly leading to higher minimum blood level during catheter insertion/removal; (iii) lack of practical guidelines for neuraxial block and LMWH administration; (iv) lack of larger series.19,24

After the Second American Society of Regional Anesthesia (ASRA) resolution in 2003, studies in the English literature reported 10 cases related to the combination of LMWH and spinal hematoma. Five additional cases were reported by the Royal College of Anesthetists Consensus in the UK in 97,925 epidural blocks, but without proven evidence of association with anticoagulant drugs.12

Recommendations

Antiplatelet drugs and oral anticoagulants concomitantly administered with LMWH increase the risk of spinal hematoma, and in such conditions blockade is contraindicated. In patients on ASA, it seems prudent to administer the thromboprophylatic dose of heparin postoperatively (B).36 In these patients, if LMWH is administered preoperatively, wait 24 hours to perform blockade or catheter removal due to increased risk of bleeding (C);6

Bleeding during needle or catheter insertion does not justify surgery cancellation. The beginning of therapy with LMWH in this circumstance should occur 24 hours after the end of surgery (D);6

In preoperative patients receiving LMWH thromboprophylaxis, neuraxial block is recommended 10-12 hours after the last dose of LMWH (D);6

In patients on therapeutic doses of LMWH, such as enoxaparin 1 mg.kg-1 every 12 hours, enoxaparin 1.5 mg.kg-1 per day, dalteparin 120 IU.kg-1 every 12 hours, dalteparin 200 IU.kg-1 per day or tinzaparin 175 IU.kg-1 per day, an interval of at least 24 hours is recommended between the last dose and neuraxial block to ensure normal hemostasis (D);6

Patients under prophylactic regimen of LMWH every 12 hours (enoxaparin 30 mg twice daily), one dose should be omitted to enable a 24 hours interval before neuraxial block or catheter removal (A);3

Regarding LMWH postoperative use, the first dose should be administered 6-8 hours after surgery. A second dose of LMWH should not be administered before 24 hours of the first dose. Thus, epidural catheter may be safely maintained. However, epidural catheter removal should only be done after 10-12 hours of the last dose. The subsequent dose of LMWH after catheter removal should be administered after 2 hours. No drugs that alter hemostasis should be given due to the risk of additive effects (D);6

In patients under twice daily dosage regimen, there is greater risk of spinal hematoma, and continued monitoring is recommended. The first dose of LMWH should be administered 24 hours after the end of surgery, regardless of the anesthetic technique, and only in the presence of adequate surgical hemostasis. Epidural catheter should be removed before restarting LMWH regimen. If the technique of continuous analgesia is chosen, catheter may be maintained until the morning of the day following surgery, provided that removed before the first dose of LMWH, which may be administered 2 hours after catheter removal (D).6

Vitamin K antagonists (coumarins)

Vitamin K antagonists include acenocoumarol, phenprocoumon, and warfarinas. These drugs inhibit the gamma-carboxylation synthesis of vitamin K-dependent factors (II, VII, IX, X) and C and S proteins, which makes them unable to bind phospholipid in platelet membranes during coagulation. Prothrombin time (PT) and international normalized ratio (INR) are tests commonly used to monitor these drugs and reflect the plasma activity of three (II, VII, and X) of the four clotting factors. Clinical experiences suggest that the 40% activity level of each factor is adequate for normal hemostasis, or near normal.80 INR of 1.5 is associated with the 40% activity of factor VII.81 Because factor VII has a shorter half-life (about 6 hours), the initial increase of INR when coumarin anticoagulants are used reflects the loss of factor VII activity. However, these drugs therapeutic effect is more dependent on the reduction of factors II and X, which have half-lives relatively longer, 60 to 72 hours and 24 to 36 hours, respectively. After warfarin discontinuation, factor II is the latest to normalize.82 Thus, after drug discontinuation, INR may return to near normal values due to the activity restoration of factor VII. However, factors II and X may not have been restored to normal hemostatic levels.81 Its anticoagulant effect can be effectively prevented by vitamin K, fresh frozen plasma or prothrombin complex concentrate (II, VII, IX, and X factors) administration.2

Although the ASRA has recommended epidural catheter removal with INR less than 1.5, this value has been considered as conservative. Reports show epidural catheter removal with INR higher and uneventful.83,84 If it occurs in the first 48 hours of medication use, it is likely that there are adequate levels of clotting factors activity, particularly II and X factors. Beyond this period, all vitamin K-dependent clotting factors will be affected. There was no reported case of spinal hematoma in 11,235 patients receiving epidural analgesia after total knee arthroplasty, and treated with warfarin (5-10 mg) started the night before the procedure. Epidural catheters were removed 48 hours postoperatively. Mean INR at recession time of was 1.5 (0.9-4.3). INR was less than 1.5 in approximately 40% of cases. These series suggest that not only the INR value should be considered during epidural catheter management, but also the duration of therapy with warfarin, and that a prolonged time for more than 48 hours may represent significant increased risk of hematoma.84

Perioperative management of patients on warfarin remains controversial. Recommendations are based on drug pharmacology, clinically relevant levels, and deficiency of vitamin K-dependent clotting factors, case series, and spinal hematoma reports.6

Recommendations

Neuraxial blockade should only be performed 4-5 days after drug discontinuation, confirmed by normal INR. Consider that in the first three days after drug discontinuation, coagulation (reflected primarily by levels of factors II and X) may not be adequate for hemostasis, despite a decrease in INR (indicating a return of factor VII activity). Appropriate levels of factors II, VII, IX, and X may not be present until INR is within the reference range (B);6

If warfarin thromboprophylaxis was initiated postoperatively, remove neuraxial catheter with an INR less than 1.5. This value was obtained from studies that correlated hemostasis with clotting factor activity levels greater than 40%. In these, neurological monitoring must be kept for least 24 hours after catheter removal (D);6

When replacing coumarin by LMWH or UFH preoperatively, consider the UFH and LMWH recommendations for neuraxial block (D);2

If patient is on low doses of warfarin during epidural analgesia, INR monitoring should be done daily (D).6

Factor Xa inhibitors

Fondaparinux (Arixtra®)

Fondaparinux is a synthetic selective pentasaccharide that indirectly inhibits factor Xa. Unlike the LMWH, it has no effect on factor IIa (thrombin). Platelet aggregation is unaffected.3 This compound has approximately 100% bioavailability after subcutaneous administration and half-life of elimination of 18-21 hours, primarily by the kidneys. Half-life is prolonged to 36-42 hours when creatinine clearance is less than 50 mL.min-1, and is contraindicated in patients with clearance less than 30 mL.min-1.85 Prophylactic dose is 2.5 mg via subcutaneous rout once daily.

Fondaparinux is usually administered 6-12 hours after surgery, as its preoperative use may increase the risk of surgical bleeding without improving antithrombotic efficacy.86 Because it is used postoperatively, there are no problems with single puncture neuraxial anesthesia. However, if the catheter is inserted, it should be removed only in the absence of fondaparinux plasma levels. The recommendations for epidural catheter management in patients on fondaparinux are based on the conditions used in the study by Singelyn et al.87 This study evaluated 5,387 patients, of whom 1,428 underwent regional anesthesia, and the single dose of fondaparinux the night before catheter removal was omitted. Thus, the research team ensured an interval of 36 hours between the last dose and catheter removal and 12 hours between catheter removal and the subsequent dose of fondaparinux. There was no case of spinal hematoma and no increased risk of DVT.87

According to the American College of Chest Physicians (ACCP), even with two reported cases of HIT with fondaparinux, its use in patients with a history of HIT is suggested as an option to UFH or LMWH.88

Recommendations

At prophylactic dose (2.5 mg) fondaparinux may be used in postoperative with atraumatic neuraxial anesthesia. If used, epidural catheter should be removed only after 36 hours of the last dose and the subsequent dose administered only after 12 hours of removal (D);3

Neuraxial aneshesia is contraindicated when fondaparinux (5-10 mg.day-1) is used in therapeutic doses due to the risk of unpredictable residual effect in the body (D).3

Rivaroxaban (Xarelto®)

Rivaroxaban is a selective inhibitor of factor Xa. It is orally administered and approved for DVT prevention after total knee and hip replacement surgery. Treatment is initiated 6-8 hours after surgery; with a single dose of 10 mg, peak plasma levels are achieved in 2-4 hours. Studies show better efficacy compared to enoxaparin for thromboprophylaxis,89 as well as compared to heparins and vitamin K antagonists for treating DVT.90

Rivaroxaban has a half-life of 5-9 hours, is poorly influenced by renal function (33% clearance occurs via kidneys), as it also has hepatic clearance. However, in the elderly, the half-life may be prolonged to 11-13 hours.3

Rivaroxaban prolongs aPTT and HepTest, but these tests are not recommended to evaluate the drug anticoagulant effect.91 Prothrombin time (PT) is influenced by rivaroxaban in a dose dependent manner, with close correlation with plasma concentrations,92 and should be measured in seconds and not by IRN. However, routine monitoring is not considered necessary. Similar to most new anticoagulants, rivaroxaban cannot be antagonized.2

Recommendations

Due to the lack of prospective studies, an interval greater than two half-lives of elimination is recommended (24 hours) to perform neuraxial block or epidural catheter removal;28

Because peak plasma level occurs within 2-4 hours, the subsequent dose should be given 4-6 hours after catheter removal (D);28

If there is traumatic puncture with bleeding, rivaroxaban should be delayed for 24 hours (D).91

Apixaban (Eliquis®)

Apixaban is a direct factor Xa inhibitor, administered orally. It has 60% bioavailability and does not require biotransformation for activation.93 In contrast with vitamin K antagonists, apixaban does not interact with food. Peak plasma levels are reached in 3 hours, half-life is about 12 hours (10-15 hours), and two daily doses are required.93,94 There is no need for routine coagulation monitoring. Kidneys eliminate only 25% and the hepatic and biliary metabolisms eliminate 75%, excreted via the bowel.

Randomized studies have shown the efficacy and safety of apixaban after knee and hip replacement surgeries.95–97 Evaluation of 18,201 individuals with atrial fibrillation, which compared apixaban with warfarin, showed that apixaban was superior in thromboprophylaxis, with low risk of bleeding and lower mortality rate.98 Based on these studies, apixaban is likely to be approved for anticoagulation in non-valvular atrial fibrillation and thromboprophylaxis in hip and knee surgeries.

Recommendations

Use the same rules for new anticoagulants; i.e., interval of two half-lives of elimination (20-30 hours) to perform neuraxial block or remove epidural catheter (D);3

After catheter removal, restart apixaban within 4-6 hours (D).3

Thrombin inhibitors

Dabigatran (Pradaxa®)

Dabigatran is a new thrombin reversible inhibitor orally administered and recently approved for DVT prophylaxis in patients undergoing hip or knee replacement surgery.99 Dabigatran is administered as the prodrug (dabigatran etexilate), which is converted to dabigatran by plasma esterases. This compound has a half-life of 12-17 hours, eliminated mainly by the kidney, and cannot be antagonized. After administration, peak plasma levels are reached in 2-4 hours. Effects of continuous use may persist for 5-7 days, depending on renal function.1

Treatment is initiated 1-4 hours after surgery at doses ranging from 75 mg (creatinine clearance 30-50 mL.min-1) to 110 mg (normal renal function). Dosage is escalated to 150 mg to 220 mg on subsequent days. Dabigatran prolongs aPTT without linear effect. Thrombin time (TT) is particularly sensitive and reference for anticoagulation management, with linearity between dose-response in therapeutic concentrations.1 Anticoagulation reversal is theoretically possible by administration of recombinant factor VIIa, although not clinically tested.100

The effectiveness of dabigatran (220 mg) for DVT prevention is compared to that of enoxaparin (40 mg.day-1) and without increased bleeding.101 Preliminary studies of dabigatran and neuraxial block were conducted with epidural catheter removal 4-6 hours before the first dose. There is no study of patients on dabigatran and use of epidural catheters.

Recommendations

Because DVT prophylaxis with dabigatran is initiated postoperatively, there is no limitation to simple neuraxial block (D);3

Dabigatran discontinuation should be at least seven days before neuraxial block to allow return to normal coagulation (D);1

The half-live of 12-17 hours suggests a 34 hours interval between the last dose and catheter management or removal. However, the manufacturer's102 recommendation is to avoid epidural catheter in patients on this drug and that the first dose should be administered at least 2 hours after catheter removal (D);3

However, because plasma level can be reached in 2 hours, it is prudent to observe a minimum interval of 6 hours after catheter removal to start drug administration (D).2

Argatroban (Argatra®)

Argatroban is a direct thrombin reversible inhibitor that binds to the different forms of thrombin.103,104 It is indicated for patients with thrombosis associated with heparin-induced thrombocytopenia (HIT) by the lack of interaction with platelet factor 4 (PF4).2

Argatroban is administered by continuous IV infusion and eliminated exclusively by the liver, and may be used in renal failure. The dose of 0.5-2 μg.kg.min-1 is adjusted to maintain aPTT within 1.5 to 3 of the normal value. In patients with good liver function, aPTT normalization occurs 2-4 hours from the end of infusion due to the short half-life of 35-45 minutes.105

Recommendations

The insertion of spinal/epidural needle/catheter should be made at least 4 hours after drug discontinuation. The drug reintroduction time after the blockade or catheter removal is 2 hours and always excluded residual coagulant effect by aPTT and ACT measurements (D);2

If the patient is under argatroban therapy due to diagnosis of acute HIT, treatment should not be discontinued because of the risk of thromboembolism and, therefore, blockade is contraindicated (D).2

Desirudin (Iprivask®) e lepirudin (Refludan®)

Recombinant hirudins (lepirudin and desirudin) are from the first generation of direct thrombin inhibitors and are parenterally administered. They have no interaction with platelet factor 4 (PF4) and, therefore, do not trigger heparin-induced thrombocytopenia (HIT). Desirudin is indicated for DVT prophylaxis and lepirudin for DVT treatment of patients with history of HIT.3

Both lepirudin and desirudin have half-lives of 1.3-2 hours, but it increases significantly in renal failure. Due to the potential risk of bleeding, the anticoagulant effect of hirudin should be routinely monitored with aPTT or ecarin clotting time (ECT).106

Recommendations

In patients with normal renal function, wait 8-10 hours from last dose to perform neuraxial block with or without epidural catheter installation (D);3

In patients with normal renal function, wait 8-10 hours from last dose to remove catheter (A);3

Wait 2-4 hours to restart these drugs after puncture or epidural catheter removal (D);3

Absence of residual anticoagulant effect should always be confirmed by determining aPTT and ECT (D).3

Neuraxial block and laboratory tests

Current guidelines and consensus state that neuraxial block should not be performed in patients with thrombocytopenia; however, none of them determine the minimum limit of platelets number to perform neuraxial block.4

Platelet function appears to be more important than the isolated number of, platelet.107 Researchers suggest a platelet count greater than 50,000.mm-3 with preserved function as acceptable, while a platelet count greater than 100,000.mm-3 is acceptable without considering evaluation test of platelet function.108,109

A recent study reported that in the absence of risk factors, platelet count > 80,000.mm-3 is considered safe to perform spinal/epidural blocks and platelet count > 40,000.mm-3 to perform simple lumbar puncture.110

Regarding secondary hemostasis, the 40% activity level of each factor is adequate or near normal for normal hemostasis.80 INR of 1.5 is associated with the 40% activity of factor VII. Bleeding may occur if the level of any coagulation factor is reduced to 20-40% of its normal value.81

Recommendations

Epidural or spinal blocks, in the absence of risk factors for bleeding, may be performed with platelet count above 80,000.mm-3 (D);110

INR <1.5 is considered safe to perform neuraxial blocks (D).6

Peripheral nerve blocks and anticoagulants

Although spinal hematoma is the most important hemorrhagic complication of regional anesthesia because of the catastrophic nature of bleeding into a restricted and non-compressible space, the associated risk after plexus and peripheral nerve blocks remains undefined.

The presence of hematoma may increase morbidity and mortality, and there are reported cases involving retroperitoneal hematoma after lumbar plexus block with the use of enoxaparin or clopidogrel. In one of these reports, the catheter inserted into the lumbar plexus was removed 1.5 hours after the last dose of heparin.111,112

Although most of the cases have evolved without neurological damage, there was extension of the hospital stay, with injury and patient dissatisfaction, as well as need for transfusion of packed red blood cells. Some showed deficits engines and sensitives, renal failure and death by bleeding.111–113

The German Society of Anesthesiology and Intensive Care Medicine adopts the same recommendations for neuraxial, peripheral nerve, and plexus blocks in patients on antithrombotic drugs.114 The Austrian Society differentiates neuraxial blocks from deep or superficial peripheral blocks.115 These latter, similar to axillary brachial plexus, femoral nerve, and distal sciatic blocks, may be performed with the use of ASA and anticoagulants.115

With the increasing use of ultrasound to aid peripheral nerve and plexus blocks, the number of complications, such as vascular puncture, decreased because of the dynamic visualization of structures adjacent to the nerve to be blocked.116 Thus, evidence probably will demonstrate the actual decrease in complication rates with this technique and, therefore, recommend the relatively safe use of peripheral nerve blocks guided by ultrasound in anticoagulated patients.

Recommendations

Respect the interval between LMWH administration and insertion/removal of catheters similar to those used for neuraxial blocks (D);3

Do not remove any catheter in the period of anticoagulant greatest activity (D);3

Because morbidity is associated with retroperitoneal hematoma, paravertebral or lumbar plexus blocks have the same recommendations used in neuraxial blocks (D).111

Superficial blocks, such as axillary, femoral or distal sciatic, may be performed with the use of anticoagulation or antiplatelet therapy (D).111

Descrição do método de coleta de evidências

Foram feitas buscas em múltiplas bases de dados (Medline 1965 a 2012; Cochrane Library; Lilacs) e referências cruzadas com o material levantado para identificação de artigos com melhor desenho metodológico, seguidas de avaliação crítica de seu conteúdo e classificação de acordo com a força da evidência.

As buscas foram feitas entre agosto e dezembro de 2012. Para as buscas no PubMed, foram usadas as seguintes estratégias de pesquisa:

"regional anesthesia" OR "anesthesia, conduction" OR "anesthesia" AND "conduction" OR "conduction anesthesia" OR "regional" AND "anesthesia" OR "regional anesthesia" AND "antithrombotic";

"regional anesthesia" OR "anesthesia, conduction" [MeSH Terms] AND "infection" [MeSH Terms] AND "thromboembolism" [MeSH Terms] OR "thromboembolism" [All Fields];

"thromboembolism" [MeSH Terms] OR "thromboembolism" [All Fields] AND "regional anaesthesia" [All Fields] OR "anesthesia, conduction" [MeSH Terms] OR "anesthesia" [All Fields] AND "conduction" [All Fields]) OR "conduction anesthesia" [All Fields] OR "regional" [All Fields] AND "anesthesia" [All Fields] OR "regional anesthesia" [All Fields].

No campo da anestesia regional, foram selecionados estudos que abordam condutas para feitura dos diferentes tipos de anestesia regional nos indivíduos em uso de medicamentos que modificam o estado da coagulação sanguínea e enfocam fatores de risco, etiologia, prevenção, diagnóstico e tratamento. Também foram incluídos os que avaliam os riscos de complicações em pacientes depois de já feito o bloqueio regional e os que esclarecem a conduta e a segurança no manuseio dos fármacos a serem administrados.

Graus de recomendação e força de evidência

A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência.

B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência.

C: Relatos ou séries de casos (estudos não controlados).

D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, opiniões de especialistas, estudos fisiológicos ou modelos animais.

Objetivo

Avaliar aspectos da segurança em anestesia e analgesia regional em pacientes em uso de medicações antitrombóticas, tais como: possíveis complicações decorrentes da técnica; fatores de risco associados ao hematoma espinhal, às estratégias de prevenção, ao diagnóstico e ao tratamento; e intervalo seguro para suspensão e reinício da droga após o bloqueio regional.

INTRODUÇÃO

A atual incidência de disfunção neurológica que resulta de complicações hemorrágicas associadas ao bloqueio neuroaxial é desconhecida.1 Estima-se que ocorra em menos de uma em 150 mil punções peridurais e menos de uma em 220 mil em punção subaracnóidea.1 Após anestesia neuroaxial, o uso de anticoagulantes é o fator de risco mais frequentemente associado com hematoma espinhal.2 Em virtude da raridade do hematoma espinhal, as recomendações a respeito de anestesia regional e uso concomitante de tromboprofilaxia ou terapia antitrombótica, que seriam de maior valor preditivo se apresentadas por estudos prospectivos randomizados, são baseadas em relatos de casos e recomendações de experts,3 o que eticamente inviabiliza o estudo.

Em virtude do processo de envelhecimento e da maior expectativa de vida da população, vem crescendo o número de pacientes em uso de terapia anticoagulante por causa da prevalência de doenças cardiovasculares. As recomendações a respeito da segurança em anestesia regional e terapia antitrombótica devem ser constantemente atualizadas em virtude da introdução no mercado, a intervalos regulares, de novas drogas antitrombóticas.2

Esta diretriz tem como objetivo revisar os riscos e as recomendações para anestesia regional em indivíduos que usam drogas que interferem na coagulação e apresenta normas de seguranças e orientações necessárias para os procedimentos regionais.

Hematoma espinhal/peridural

Incidência

Apesar de a incidência do hematoma espinhal/peridural (HEP) ser pequena, a gravidade clínica de suas consequências, juntamente com os custos de litígio subsequente ao evento adverso, torna crucial o desenvolvimento de estratégias sólidas para o manejo de pacientes em uso de anticoagulantes durante uma anestesia neuroaxial.4

Em revisão da literatura,5 com análise de vários relatos de caso, observou-se que a incidência de HEP foi de 1:220.000 após anestesia subaracnóidea e 1:150.000 após punção peridural. Entretanto, recentes indicativos sugerem incidência maior, pois os trabalhos usados nesses cálculos foram feitos antes da rotina de tromboprofilaxia perioperatória.6

Após a introdução da enoxaparina 30 mg duas vezes ao dia para tromboprofilaxia nos Estados Unidos da América, um número alarmante de casos de hematoma peridural, alguns com permanente paraplegia, foi reportado e calculado o risco de hematoma espinhal/peridural com a administração em duas doses diárias de enoxaparina de 1:40.800 pós-anestesia subaracnóidea, 1:6.600 pós-punção peridural simples e 1:3.100 pós-punção peridural com inserção de cateter peridural.7 Na Europa, a aplicação de uma dose única de enoxaparina de 40 mg mostrou uma incidência menor de hematoma espinhal. Em estudo retrospectivo feito na Suécia,8 foi encontrado risco de 1:156.000 pós-anestesia subaracnóidea e 1:18.000 em anestesia peridural. O sangramento foi raro na população obstétrica (1:200.000) comparado com o de mulheres submetidas a artroplastia de joelho (1:3.600). Estudos subsequentes mostraram incidências tão altas quanto 1:2.700 a 1:19.505.9–11 Entretanto, Cook e col. apresentaram no Third National Audit Project of the Royal College of Anaesthetists resultados atualizados nos quais apenas oito casos de HEP foram observados em 707.405 bloqueios neuroaxiais. Desses, somente cinco preenchiam os critérios de inclusão e a incidência foi calculada em de 1:88.000 a 1:140.000.12

Fatores de risco2,4

O HEP ocorre mais espontaneamente do que como resultado de anestesia do neuroeixo. A maioria dos hematomas espontâneos é idiopática, mas casos relacionados à terapia anticoagulante e malformações vasculares representam a segunda e a terceira causas mais comuns, respectivamente. Quando associado com anestesia neuroaxial, o uso concomitante de anticoagulantes representa o principal fator de risco associado ao HEP.2

Os fatores de risco para o HEP têm sido descritos por vários autores8,13–18 e são apresentados na tabela 1. A incidência do HEP varia de acordo com o tipo de cirurgia, a idade e o gênero dos pacientes. Por exemplo, a incidência do HEP em cirurgias obstétricas é estimada em 1:200.000, enquanto que em artroplastia de joelho de mulheres na faixa geriátrica é estimada em 1:3.600.8 Provavelmente pode ser justificado pela maior incidência, nessa idade, de anormalidades espinhais associadas a osteoporose, uso de terapia dupla antiplaquetária/anticoagulante e acúmulo de anticoagulante por causa de uma redução não detectada da excreção renal.

Tabela 1 Fatores de Risco Associados ao Hematoma Espinhal/Peridural 

1 - Relacionados ao paciente     
a. Idade (idosos);     
b. Sexo feminino;     
c. Coagulopatias congênitas;     
d. Coagulopatias adquiridas (insuficiência renal/hepática, doencas malignas, Síndrome HELLP (hemólise, enzimas hepáticas elevadas, plaquetopenia), coagulacão intravascular disseminada [CIVD]);
e. Trombocitopenia;     
f. Anormalidades espinhais (espinha bífi da/estenose de canal espinhal, osteoporose, espondilite anquilosante).
2 - Relacionados ao procedimento     
a. Inserção ou remocão do cateter;     
b. Procedimento traumático (múltiplas tentativas);
c. Presençca de sangue no cateter durante inserçcão ou remocção;
d. Inserção de cateter peridural > Puncão peridural simples > Puncão subaracnóidea simples.
3 - Relacionado a fármacos     
a. Drogas anticoagulantes, antiplaquetárias ou fi brinolíticas;
b. Administracão da droga imediatamente antes/após técnica neuroaxial;
c. Uso de terapia antiplaquetária/anticoagulante dupla.
      
Drogas    Recomendacões
AAS e AINEs    Não há indicacão de suspensão.
AAS e AINEs + HBPM/HNF/cumarínico    Aguardar 24 h para bloqueio de neuroeixo ou inserção de cateter peridural.
AAS + tienopiridínicos    Se o paciente estiver em uso de stent metálico, aguardar 6 semanas. Se o stent for farmacológico, aguardar 6 meses.
Ticlopidina    Fazer bloqueio ou inserção/retirada de cateter 10-14 dias após suspensão.
Clopidogrel    Fazer bloqueio ou inserção/retirada de cateter 7 dias após suspensão. Em pacientes de alto risco, pode ser feito em 5 dias.
Prasugrel    Fazer bloqueio de neuroeixo 7-10 dias após suspensão da droga.
Abciximab    Fazer bloqueio de neuroeixo ou inserção/retirada de cateter 48 horas após suspensão da droga.
Tirofi ban/eptifibatide    Aguardar 8-10 h para bloqueio de neuroeixo ou inserção de cateter peridural.
Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa +outros anticoagulantes/AAS    Contraindicação à feitura de bloqueios.
Ticagrelor    Fazer bloqueio ou inserção/retirada de cateter 5 dias após suspensão da droga.
Cilostazol    Fazer bloqueio ou inserção/retirada de cateter 5 dias após suspensão da droga.
Heparina não fracionada    Aguardar 4 h após a última dose de HNF para bloqueio, retirada/inserção de cateter.
     Retornar droga 1 h após.
Heparina de baixo peso molecular    Doses profiláticas: aguardar 10-12 horas para fazer bloqueio. Doses terapêuticas: aguardar 24h. Retirada de cateter 10-12 h após última dose. Retornar a droga 2h após a retirada do cateter.
Cumarínicos    Fazer bloqueio 4-5 dias após suspensão. Monitorar RNI durante analgesia peridural.
Fondaparinux    Dose profilática (2,5 mg): pode ser feito bloqueio. Se cateter de peridural, retirálo 36 h após última dose. Retornar a dose 12 h após retirada do cateter. Dose terapêutica (5-10 mg): contraindicado o bloqueio.
Rivaroxaban    Fazer bloqueio de neuroeixo, inserção/retirada de cateter 24 h após suspensão da droga. Retornar 4-6 h após retirada do cateter.
Apixaban    Fazer bloqueio de neuroeixo, inserção/retirada de cateter 20-30 h após suspensão da droga. Retornar 4-6 h após retirada do cateter.
Desirudin    Fazer bloqueio 8-10h após a suspensão da droga em pacientes com funcão renal normal.
Entre os tipos de bloqueio de neuroeixo, o risco de HEP é maior com o uso de cateteres peridurais, seguido de punção peridural simples e menos frequentemente após punção subaracnóidea única,17,19,20 essa última provavelmente por causa do uso de agulhas mais finas para emprego da técnica. A remoção do cateter peridural é tão crítica quanto sua inserção, de forma que a lesão vascular ainda pode ocorrer4 na mesma incidência, ou seja, metade dos casos de HEP ocorre durante a remoção do cateter peridural.16

Há indícios de que o hematoma peridural é mais comum após punção lombar quando comparada com a punção torácica.11

Clínica, tratamento e prevenção

O sangramento para o interior do canal espinhal que causa compressão do saco tecal pode resultar em dano neurológico irreversível com paraplegia e é a maior preocupação dos anestesiologistas na feitura de bloqueio neuroaxial em pacientes que usam drogas anticoagulantes.4

A manifestação clínica é caracterizada por regressão lenta ou ausente do bloqueio motor ou sensitivo, dor nas costas, retenção urinária ou o retorno de déficit motor ou sensitivo após regressão completa prévia do bloqueio, separados ou em combinação, o que sugere o desenvolvimento do hematoma espinhal.2

Na presença da suspeita clínica do hematoma espinhal, uma estratégia agressiva diagnóstica e terapêutica é mandatória. Isso inclui ressonância nuclear magnética (RNM) de emergência ou, na ausência dessa, tomografia computadorizada (TC). Como o HEP é uma emergência neurocirúrgica, protocolos devem estar estabelecidos para evitar qualquer atraso no diagnóstico. Confirmado o diagnóstico, laminectomia descompressiva deve ser feita em até seis a 12 horas após o aparecimento dos primeiros sintomas, o que possibilita chances de recuperação neurológica completa.16,21

Dessa forma, os pacientes devem ser cuidadosamente avaliados com a investigação de possíveis sinais que indiquem o HEP, tanto após bloqueio neuroaxial quanto após a remoção de cateter peridural. O paciente deve ser monitorado em intervalos regulares até a regressão do bloqueio sensitivo de pelo menos dois dermátomos ou retorno da função motora2 e por pelo menos 24 horas após a retirada do cateter peridural.21

Diretrizes têm sido publicadas pelas sociedades europeias e americanas com o objetivo de aumentar a segurança na feitura do bloqueio do neuroeixo em pacientes em uso de anticoagulantes.1,6,22–27 Entretanto, a maioria dessas recomendações são opiniões de experts baseadas em séries de casos e dados farmacológicos com as drogas anticoagulantes envolvidas.27 Essas recomendações incluem: (I) tempo mínimo de intervalo a ser respeitado entre a última dose do anticoagulante e a inserção neuroaxial de agulha/cateter ou a remoção do cateter; (II) intervalo mínimo a ser respeitado entre a inserção neuroaxial da agulha/cateter ou a remoção do cateter e a próxima dose do anticoagulante; e (III) valores mínimos de tempo de coagulação necessários para o uso da técnica neuroaxial (se disponível para a droga em uso).

Em virtude do desenvolvimento rápido de drogas anticoagulantes pela indústria farmacêutica e sua liberação e seu uso crescentes na prática clínica, faltam experimentos e torna-se difícil fazer qualquer afirmação quanto ao uso da anestesia neuroaxial em pacientes que usam novos anticoagulantes.

Recentemente Rosencher e col. propuseram nova estratégia para o manejo dos pacientes em uso dos novos anticoagulantes.28 De acordo com essa estratégia, a inserção da agulha/cateter no neuroeixo e a retirada subsequente do cateter devem ser feitas com tempo superior a duas meias-vidas de eliminação após a última dose do anticoagulante usado. Esse dado se baseia em que 30% a 40% da função dos fatores de coagulação são necessários para a hemostasia, de forma que após duas meias-vidas a concentração do fármaco na corrente sanguínea esteja próximo de 25% da inicial. A próxima dose do anticoagulante deverá ser administrada com intervalo de tempo (dT) obtido com a subtração do o tempo necessário para a droga atingir o nível plasmático máximo e o tempo para produzir coágulo sanguíneo estável, considerado de oito horas (dT = 8 h –Tpico).28

Anestesia neuroaxial e uso de agentes antiplaquetários

As drogas antiplaquetárias consistem nos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), tienopiridínicos (ticlopidina, clopidogrel e prasugrel) e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide e tirofiban).

Ácido acetilsalicílico (AAS) e AINEs

O AAS promove bloqueio irreversível da função plaquetária por inibição da enzima ciclo-oxigenase produtora de tromboxano A2 (potente ativador plaquetário). Esse efeito persiste pelo tempo de meia-vida plaquetária, usualmente sete a 10 dias.3

Os outros AINEs também inibem a ciclo-oxigenase-1 e a agregação plaquetária, mas de forma reversível e proporcional à meia-vida do agente usado. Esse processo normaliza de 12 a 24 horas após a suspensão dos AINEs.29 Os inibidores seletivos da ciclo-oxigenase tipo 2 (COX-2) são drogas anti-inflamatórias que não causam disfunção plaquetária, uma vez que a COX-2 não é expressa nas plaquetas.30

Os efeitos de sangramento do AAS parecem ser dose-dependente, com maiores efeitos em pacientes que recebem doses superiores a 100 mg.dia−1.31 Apesar disso, estudos prospectivos que avaliam a segurança do bloqueio neuroaxial, com uso de AAS, não apresentaram qualquer caso de hematoma espinhal.32–34

Embora o uso isolado de AAS pareça não elevar a probabilidade de hematoma espinhal, complicações têm sido observadas, tanto em pacientes clínicos quanto cirúrgicos, quando da associação com heparinas.14,35 Dessa forma, naqueles em uso de AAS, parece prudente administrar heparina para tromboprofilaxia no pós-operatório, uma vez que não foi observada superioridade da tromboprofilaxia quando a dose de heparina é feita no pré-operatório (B).36 Já a administração de baixas doses de AAS associado ao dipiridamol parece não aumentar o risco de formação de hematoma espinhal.2

Em pacientes com história de síndrome coronariana aguda (SCA), acidente vascular encefálico (AVE) ou doença arterial periférica oclusiva, o AAS reduz o risco de evento cardiovascular recorrente em 30% e de mortalidade em aproximadamente 15%.37 Recentes estudos sugerem que a morbidade e a mortalidade, particularmente em pacientes com stents coronarianos recém-implantados ou síndrome coronariana instável, é marcadamente aumentada se o AAS for suspenso antes de um procedimento cirúrgico.38–40 Fenômeno rebote também tem sido descrito.41 O risco de trombose tardia é maior em pacientes com stents farmacológicos. Em resumo, a suspensão perioperatória de AAS é desnecessária na maioria dos casos e está associada a um maior risco de trombose aguda. É recomendado que pacientes com SCA ou implante de stent devem continuar a usar AAS ao longo de toda a vida.42 O American College of Chest Physicians (ACCP) não recomenda a avaliação da função plaquetária antes de procedimentos invasivos porque não há correlação aparente com sangramento (D).43

Recomendações

Os AINEs parecem não representar risco significante adicional para o desenvolvimento de hematoma espinhal em pacientes submetidos à anestesia peridural ou subaracnóidea. Os AINEs (incluindo o AAS) não criam um nível de risco que interfira na feitura dos bloqueios neuroaxiais. Em pacientes que recebem essas medicações, não há preocupações específicas quanto ao intervalo entre punção espinhal/peridural ou inserção de cateter e a última dose administrada da droga, ou necessidade de monitorização pós-operatória e intervalo para a retirada do cateter ou para a administração pós-operatória da droga (A).6,32–34

O uso concomitante de medicações que afetam outros componentes do mecanismo de coagulação, tais como anticoagulantes orais, heparina não fracionada ou heparina de baixo peso molecular, aumenta o risco de complicações hemorrágicas em pacientes em uso de AINEs. Nesses pacientes em uso de AAS, recomenda-se administrar a dose de heparina para tromboprofilaxia no pós-operatório (B).36 Nesses pacientes, caso a heparina de baixo peso molecular (HBPM) seja administrada no pré-operatório, deve-se aguardar 24 horas para a feitura do bloqueio ou retirada do cateter peridural por causa do aumento do risco de sangramento (C).6

Os inibidores de ciclo-oxigenase tipo 2 (COX-2) têm mínimo efeito na função plaquetária e devem ser preferidos em pacientes que necessitam de terapia anti-inflamatória na presença de anticoagulação (D).6 Faltam evidências que comprovem efeito na capacidade de agregação plaquetária ou tendência aumentada ao sangramento (D).1

Em pacientes com stent coronariano que recebem terapia plaquetária dupla (AAS + tienopiridínico) e que necessitam de procedimento cirúrgico, é recomendado adiar a cirurgia por pelo menos seis semanas no caso de stents metálicos ou pelo menos por seis meses no caso de stents farmacológicos (D);43 caso necessitem de cirurgia dentro das seis semanas após stent metálico ou seis meses após stent farmacológico, a terapia antiplaquetária dupla deve ser mantida e é contraindicada anestesia regional pelo neuroeixo (D).43

Uso de analgésicos como dipirona e paracetamol não contraindica anestesia regional pelo neuroeixo, pois não há até o momento casos relacionados ao hematoma espinhal (D).3

Tienopiridínicos

Ticlopidina (Ticlid®), clopidogrel (Plavix®) e prasugrel (Efient®) são inibidores plaquetários pertencentes à classe dos tienopiridínicos. São pró-drogas clivadas in vivo no fígado em metabólitos ativos que antagonizam o receptor plaquetário de adenosina dinucleotídeo fosfato (ADP) (receptor P2Y12) e interferem na ativação e na agregação plaquetárias, efeito esse que não pode ser antagonizado e é irreversível.1,2

Não há estudo prospectivo que avalie a segurança das técnicas neuroaxiais na presença de tratamento com drogas tienopiridínicas. Entretanto, casos de hematoma espinhal têm sido descritos após anestesia neuroaxial em usuários dessas medicações.44

Ticlopidina (Ticlid®)

A ticlopidina tem meia-vida de eliminação de 30 a 50 horas, que aumenta para acima de 96 horas se em uso rotineiro por mais de 14 dias.2 A disfunção plaquetária com o uso de ticlopidina permanece por 10 a 14 dias após suspensão da medicação.1 Ao contrário do clopidogrel, a ticlopidina pode levar à neutropenia em mais de 1% dos pacientes, o que é fator limitante do uso.3

Recomendações

O bloqueio do neuroeixo ou a retirada do cateter peridural somente poderá ser feito após 10 a 14 dias de suspensão da ticlopidina (D).3,6

Clopidogrel (Plavix®)

O clopidogrel tem meia-vida de eliminação de 120 horas. Entretanto, a de seu metabólito ativo é de apenas oito horas.2 Com uso oral de 75 mg de clopidogrel, a inibição máxima da função plaquetária ocorre após três a sete dias ou aproximadamente 12 a 24 horas após uma dose de ataque inicial de 300-600 mg. A recuperação da função plaquetária ocorre apenas seis a sete dias após o fim da administração com o clopidogrel.45 Em pacientes com alto risco de recorrência de angina, a descontinuação por cinco dias tem sido sugerida para evitar morbidade cardiovascular.46

Recomendações

O bloqueio neuroaxial ou a retirada de cateter peridural em pacientes em uso de clopidogrel somente deve ser feito após no mínimo sete dias de suspensão da droga (D).3 No caso de pacientes com alto risco de recorrência de angina, o intervalo de suspensão de cinco dias tem sido sugerido (D).6

Prasugrel (Efient®)

Novo tienopiridínico. Assim como os outros, dependente de conversão hepática em metabólito ativo para se ligar ao receptor P2Y12 plaquetário (onde se liga o ADP para a ativação plaquetária) e desempenhar a sua atividade inibitória. Essa droga tem rápido início de ação (30 a 60 minutos) e é 10 vezes mais potente do que o clopidogrel.47 O efeito antiplaquetário dessa droga é igual à vida da plaqueta e a função plaquetária pré-tratamento é restaurada de sete a 10 dias após descontinuação da droga.3

Estudo que compara prasugrel e clopidogrel em 13.608 pacientes com diagnóstico de síndrome coronariana aguda submetidos à intervenção coronariana percutânea mostrou redução significativa nos eventos isquêmicos tratados com prasugrel, mas também maior risco de sangramento e ocasionalmente fatal.48

Recomendações

Não há estudo disponível que avalie a combinação do prasugrel com a anestesia do neuroeixo. Entretanto, parece razoável que o tratamento com prasugrel seja interrompido pelo menos sete a 10 dias antes do bloqueio neuroaxial ou da retirada de cateter peridural (D).3

Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa

Os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa incluem abciximab (Reopro®), eptifibatide (Integrilin®) e tirofiban (Aggrastat®). São atualmente as drogas disponíveis mais efetivas para a inibição da agregação plaquetária. Bloqueiam a glicoproteína IIb/IIIa plaquetária, local de ligação do fibrinogênio entre as plaquetas, portanto a via final comum da agregação plaquetária.2 São exclusivamente disponíveis para uso intravenoso. Os efeitos antiplaquetários são reversíveis e desaparecerão em oito, 24 a 48 horas, respectivamente, após a descontinuação do eptifibatide/tirofiban e abciximab. Os efeitos colaterais mais comuns são trombocitopenia e sangramento50 e manifestam-se em 0,3-1% com o abciximab.49 Observa-se melhor eficiência medicamentosa do abciximab em relação ao tirofiban e ao eptifibatide.51

Recomendações

De acordo com as propriedades farmacológicas dessas drogas, recomenda-se inserção peridural/subaracnóidea da agulha/cateter ou a remoção de cateter peridural somente após completa recuperação da agregação plaquetária, ou seja, com descontinuação de 8 a 10 horas para tirofiban/eptifibatide e 48 horas para o abciximab e excluída qualquer trombocitopenia por meio de uma contagem plaquetária recente (D);2

Os inibidores da GP IIb/IIIa são usados na síndrome coronariana aguda, em combinação com anticoagulantes e AAS. Nesse cenário, nos procedimentos de emergência que geralmente envolvem cirurgia cardíaca com anticoagulação continuada contraindica qualquer bloqueio neuroaxial (D).3

Outros antiplaquetários

Ticagrelor (Brilinta®)

Em contraste com os tienopiridínicos, o ticagrelor age diretamente no receptor P2Y12 e não necessita de biotransformação hepática em metabólitos ativos pelo citocromo P450, apesar de os metabólitos serem também ativos. Como o prasugrel, o ticagrelor produz inibição muito rápida (< 2 h), intensa (aproximadamente 70%) e consistente do receptor P2Y12, que é maior do que o do clopidogrel (30-40%).47 Tem rápido início de ação, com ligação reversível e curta duração (48-72 h), e necessita de administração oral em duas tomadas. O efeito inicial na agregação plaquetária é observado em 30 minutos após a dose de ataque. Com interrupção do tratamento, a função plaquetária é restabelecida com 4,5 dias.52

Recomendações

Não há dados disponíveis quanto ao uso perioperatório desse agente. Teoricamente, seu efeito antiplaquetário curto e reversível pode facilitar o manejo perioperatório. Entretanto, a anestesia neuroaxial deve ser desencorajada durante o tratamento com o ticagrelor, a menos que seja suspenso pelo menos cinco dias antes do procedimento anestésico, para que a função plaquetária possa retornar à normalidade (D).3

Cilostazol (Vasogard®, Cebralat®, Pletal®)

O cilostazol produz inibição seletiva da fosfodiesterase IIIa (PDEIIIa). Aumenta, assim, o nível intracelular de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) e leva a fraca inibição da agregação plaquetária.53,54 Como o músculo liso vascular contém PDEIIIa, o cilostazol também produz vasodilatação arterial direta. Não obstante, o mecanismo de ação do cilostazol não está completamente esclarecido. É indicado para o uso em doença arterial periférica e claudicação intermitente naqueles que não respondem a terapia com exercícios e com baixa possibilidade de intervenção cirúrgica.55

A posologia é por via oral na dose de 100 mg duas vezes ao dia e o nível plasmático máximo é obtido em 2,7 a 3,6 horas. O composto é eliminado predominantemente por metabolismo hepático e subsequente excreção urinária de metabólitos. A meia-vida de eliminação terminal do cilostazol e dos seus metabólitos ativos é de aproximadamente 21 horas e alguns dos seus metabólitos inibem a agregação plaquetária em maior intensidade do que o composto principal.54

Recente relato de caso mostrou hematoma espinal após a retirada de cateter peridural durante tratamento com cilostazol56, mas em geral não há dado prospectivo sobre o uso perioperatório da droga e seu efeito sobre a incidência de sangramento é desconhecido.

Recomendações

O bloqueio neuroaxial e a remoção do cateter podem ser feitos com respeito ao intervalo mínimo de duas meias-vidas de eliminação entre o bloqueio e a última dose do cilostazol (i.e., 42 horas), embora o laboratório recomende cinco dias de suspensão.3 A próxima dose de cilostazol deve ser administrada apenas cinco horas após a remoção do cateter peridural (D).28,57

Heparinas

Heparina não fracionada (HNF)

O principal efeito anticoagulante da HNF é devido ao pentassacarídeo presente em um terço das moléculas de heparina, que liga à antitrombina III (ATIII).6 Após essa ligação, a HNF catalisa a inativação dos fatores IIa (trombina), Xa e IXa e, em menor extensão, XIa e XIIa.4 Na ausência da heparina, a antitrombina III tem baixa afinidade pela trombina. Entretanto, quando a HNF liga-se à ATIII, a taxa de ligação à trombina é acelerada de cem a mil vezes, semelhantemente aos outros fatores de coagulação por ela inibidos. A HNF também se liga fortemente a várias proteínas plasmáticas e a células endoteliais, macrófagos e ao fator plaquetário 4 (FP4), o que resulta em baixa biodisponibilidade, farmacocinética imprecisa e trombocitopenia induzida por heparina (TIH).58

A atividade anticoagulante da HNF depende tanto do número de moléculas de heparina com a cadeia pentassacarídica em sua composição quanto do tamanho das moléculas que contêm o pentassacarídeo. As moléculas de heparina com alto peso molecular irão catalisar a inibição dos fatores IIa e Xa. Já as moléculas de heparina com baixo peso molecular irão inibir apenas o fator Xa.58,59

Administração intravenosa de HNF resulta em anticoagulação imediata, enquanto a administração subcutânea resulta em início de ação em uma a duas horas. O efeito anticoagulante é dependente do peso molecular e da dose administrada, de forma não linear, e aumenta desproporcionalmente com a elevação da dose.6 A meia-vida biológica da heparina aumenta de 30 minutos com 25 UI.kg-1 IV para 60 minutos com 100 UI.kg-1 e para 150 minutos com 400 UI.kg-1.59

Quando administrada em doses terapêuticas, a anticoagulação da HNF é monitorada com o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa). Durante a circulação extracorpórea, a inibição da coagulação por altas doses de heparina é monitorada pelo tempo de coagulação ativado (TCA). A administração de pequenas doses subcutâneas (5 mil UI) para profilaxia de trombose venosa profunda (TVP) geralmente não altera o TTPa. Uma das vantagens da anticoagulação pela heparina é a reversão pela protamina. Cada miligrama de protamina pode neutralizar 100 UI de heparina.58

Estudo de revisão com mais de 9 mil pacientes submetidos a bloqueio neuroaxial na presença de doses profiláticas para TVP com heparina não mostrou casos de hematomas espinhais.60 Entretanto, casos isolados foram descritos posteriormente a essa revisão.9,16,10,61–63 Em pacientes que recebem o esquema de duas doses diárias de HNF subcutânea de 5 mil UI não há contraindicação para o uso de técnicas neuroaxiais.6 Entretanto, não há dados suficientes que demonstrem segurança para usar técnicas neuroaxiais na posologia de três doses diárias, apesar de ser a mais eficiente na prevenção de TVP.64

Em contraste com o esquema profilático da HNF, a anticoagulação terapêutica é definitivamente associada a risco aumentado de hematoma espinhal.4 Estudo prospectivo (n = 342) que comparou a incidência de hematoma espinhal em pacientes que usam ou não HNF em doses terapêuticas e submetidos a punção lombar apresentou incidência de 2% no grupo em uso de HNF terapêutica. Os fatores de risco associados foram: (i) intervalo inferior a uma hora entre o início da heparinização e a punção lombar; (ii) uso concomitante de AAS no momento da punção lombar e (iii) procedimento traumático.14 Recentemente, dois casos de hematoma peridural foram descritos em associação a HNF terapêutica e bloqueio neuroaxial.65,66

A heparinização intraoperatória envolve o uso de cinco a 10 mil UI de heparina intravenosa durante o procedimento cirúrgico, particularmente em cirurgias vasculares, a fim de prevenir trombose durante o clampeamento de vasos arteriais.59 A maioria das séries de casos publicada usa as mesmas diretrizes para o manejo da anestesia neuroaxial desses pacientes, baseada na exclusão de pacientes de alto risco (coagulopatia preexistente) e feitura do procedimento neuroaxial com pelo menos uma hora antes da administração da heparina.60 Stafford-Smith mostrou aumento na incidência de sangramento nos pacientes em uso de AAS associado com heparina intravenosa intraoperatória. O risco de hematoma espinal/peridural (HEP) aumentou para 1:8.500 após punção peridural e para 1:12.000 após anestesia subaracnóidea, mesmo quando a anestesia neuroaxial e a heparinização subsequente ocorreram após intervalo de uma hora.35

Em cirurgias cardíacas, os benefícios da anestesia peridural torácica na função pulmonar e na analgesia são evidentes, com menor intensidade no controle das arritmias e sem efeitos no tempo de internação, UTI e mortalidade.67,68 Entretanto, os benefícios devem ser avaliados em relação ao alto risco de HEP. A probabilidade de hematoma espinhal em pacientes submetidos a cirurgia cardíaca com heparinização completa é de 1:1.528 com técnicas peridurais e 1:3.610 com as subaracnóideas.69,70 Recomenda-se que o bloqueio do neuroeixo seja feito no dia anterior à cirurgia por causa da heparinização cirúrgica completa.22,71,72 Pelo fato de o bloqueio neuroaxial em cirurgia cardíaca mostrar riscos significantes, sem melhoria da morbidade e da mortalidade, é discutido se anestesia subaracnóidea ou peridural é justificada, provavelmente com recomendação de abandono da técnica nesse grupo.72

Recomendações

Em pacientes com profilaxia de duas doses diárias de 5 mil UI de HNF, não há contraindicações para bloqueio de neuroeixo (D);6

A segurança do bloqueio neuroaxial em pacientes que recebem doses profiláticas de HNF acima de 10 mil UI ou acima de duas doses diárias não está estabelecida. Embora a posologia de três tomadas diárias possa levar a aumento do sangramento cirúrgico, não está claro se há risco aumentado para o desenvolvimento de hematoma espinhal (D);6

Como pode ocorrer trombocitopenia induzida por heparina (TIH) durante a administração da HNF, a contagem plaquetária deve ser feita antes de técnica neuroaxial ou da remoção de cateter, se o paciente estiver em uso de HNF por cinco ou mais dias (B);3

Aguardar intervalo mínimo de quatro horas entre a última dose profilática da HNF e a punção espinhal/peridural ou retirada do cateter peridural. A próxima dose de HNF profilática deverá ser administrada pelo menos uma hora após a anestesia neuroaxial ou a remoção do cateter peridural (D);3

Se HNF for usada em doses terapêuticas, para executar anestesia no neuroeixo, a administração da heparinização terapêutica intravenosa contínua deve ser interrompida no mínimo quatro horas antes da punção ou remoção do cateter e é necessária comprovação do retorno da coagulação normal por meio da dosagem do TTPa ou TCA (D);3

Em situações de heparinização intraoperatória, devem-se considerar as seguintes recomendações: (1) intervalo mínimo de uma hora entre a punção ou colocação do cateter e a heparinização; (2) não executar bloqueio do neuroeixo em pacientes portadores de coagulopatias ou em uso de anticoagulantes; (3) aguardar quatro horas entre última dose e a retirada do cateter peridural, preferencialmente com avaliação laboratorial da coagulação; (4) após a retirada do cateter, aguardar uma hora para a aplicação da dose de HNF; (5) embora a ocorrência de punção difícil ou com saída de sangue pela agulha da punção possa aumentar o risco de hematoma espinhal, não há dados que justifique o cancelamento da cirurgia (A).6

Heparina de baixo peso molecular (HBPM)

A HBPM vem se tornando o tratamento de escolha, tanto para prevenção quanto para tratamento de TVP, por causa da maior biodisponibilidade (quase 100%) após administração subcutânea, o que resulta em efeito anticoagulante superior sem aumentar a tendência ao sangramento e no uso facilitado, sem necessidade de monitoração da coagulação sanguínea.2

A farmacologia da HBPM difere daquela da HNF. As principais diferenças consistem na maior atividade inibitória contra o fator Xa comparado com a trombina (IIa), dificuldade de monitoração do efeito anticoagulante (níveis do fator Xa), meia-vida de eliminação prolongada e ausência de reversibilidade completa com protamina.58 Com administração subcutânea os níveis plasmáticos máximos são atingidos em aproximadamente três a quatro horas e a meia-vida de eliminação, com função renal normal, é de quatro a seis horas.73,74 Entretanto, mantém atividade antifator Xa considerável (50%) após 10 a 12 horas da administração. Se o clearance de creatinina cair abaixo de 30 mL.min-1, a meia-vida de eliminação dobra.74 Comparada com a HNF, há risco 10 vezes menor da ocorrência de trombocitopenia (TIH). Entretanto, são contraindicadas na TIH pelo alto risco, aproximadamente 90%, de reação cruzada.75

Se a tromboprofilaxia com HBPM for prescrita em duas doses diárias (30 mg), comparada ao regime de uma dose diária, o risco de hematoma espinhal pode ser aumentado, pois os níveis mínimos de atividade anti-Xa são maiores.76

O uso da HBPM em pacientes submetidos a bloqueio de neuroeixo foi adotado na Europa em 1987. Usavam-se 20 a 40 mg em dose única 12 horas antes do procedimento cirúrgico. Para evitar a ocorrência de hematoma espinhal, recomendações orientavam a inserção/remoção do cateter peridural com intervalo mínimo de 10 a 12 horas após a última dose de HBPM. A dose subsequente era reiniciada após oito a 12 horas.5,16 Dessa forma, revisões que envolvem dados de milhões de pacientes mostraram que o bloqueio neuroaxial em uso de HBPM sob o regime europeu era seguro, com apenas um caso de hematoma espinhal descrito.77,78

Por outro lado, nos Estados Unidos, a enoxaprina introduzida em 1993 não teve recomendação em relação ao tempo entre a administração e feitura do bloqueio neuroaxial ou remoção de cateter. A enoxaparina era rotineiramente administrada imediatamente no pós-operatório na dose de 30 mg duas vezes ao dia. Após cinco anos de uso, a Food and Drug Administration (FDA) acumulava relatos de 43 pacientes submetidos a bloqueios neuroaxiais que desenvolveram hematoma espinhal.79 Em 1998, 13 casos de hematoma espinhal associados a HBPM tinham sido descritos na Europa, enquanto nos Estados Unidos atingia 60 casos.24 As razões para as elevadas taxas foram atribuídas a: (i) prescrição de maior dose diária de HBPM; (ii) doses mais frequentes, que possivelmente levaram a níveis mínimos sanguíneos mais elevados durante a inserção/remoção do cateter; (iii) falta de diretrizes práticas do bloqueio do neuroeixo e da administração da HBPM e (iv) maior casuística.19,24

Após a resolução de 2003 do segundo consenso da American Society of Regional Anesthesia (Asra), 10 casos foram relatados na literatura de língua inglesa relacionados à combinação de hematoma espinhal e HBPM. Cinco casos adicionais foram reportados pelo consenso do Royal College of Anaesthetists no Reino Unido em 97.925 bloqueios peridurais, porém sem comprovada evidência com associação com medicação anticoagulante.12

Recomendações

Drogas antiplaquetárias e anticoagulantes orais administrados concomitantemente a HBPM aumentam o risco de hematoma espinhal e nessas condições o bloqueio é proscrito. Nos pacientes em uso de AAS, parece prudente administrar a dose de heparina para tromboprofilaxia no pós-operatório (B).36 Nesses pacientes, caso a HBPM seja administrada no pré-operatório, aguardar 24 horas para a feitura do bloqueio ou retirada do cateter peridural pelo risco aumentado de sangramento (C);6

Ocorrência de sangramento durante a introdução da agulha ou cateter não justifica o cancelamento da cirurgia. O início da terapia com HBPM nessa circunstância deve ocorrer 24 horas após o fim da cirurgia (D);6

Em pacientes em tromboprofilaxia pré-operatória com HBPM é recomendado bloqueio neuroaxial após 10 a 12 horas da última dose de HBPM (D);6

Em pacientes com doses terapêuticas de HBPM, como enoxaparina 1 mg.kg-1 a cada 12 horas, enoxaparina 1,5 mg.kg-1 por dia, dalteparina 120 UI.kg-1 a cada 12 horas, dalteparina 200 UI.kg-1 por dia ou tinzaparina 175 UI.kg-1 por dia, é recomendado intervalo de pelo menos 24 horas entre a última dose e o bloqueio neuroaxial, para assegurar hemostasia normal (D);6

Em pacientes em esquema profilático de 12 em 12 horas de HBPM profilática (enoxaparina 30 mg duas vezes ao dia), dever-se-á omitir uma dose, para possibilitar intervalo de 24 horas antes do bloqueio neuroaxial ou retirada do cateter (D);3

Para uso pós-operatório de HBPM, a primeira dose deve ser administrada seis a oito horas após a cirurgia. A segunda dose de HBPM não deve ser administrada antes de 24 horas da primeira dose. Dessa forma, o cateter peridural poderá ser mantido com segurança. Entretanto, a retirada do cateter peridural deve ser feita somente após 10 a 12 horas da última dose. A dose subsequente de HBPM, após a retirada do cateter, deve ser depois de duas horas. Nenhuma droga que altere a hemostasia deve ser administrada, pelo risco de efeitos aditivos (D);6

No esquema de posologia com duas doses diárias há maior risco de hematoma espinhal e recomenda-se vigilância contínua. A primeira dose de HBPM deve ser administrada após 24 horas do fim da cirurgia, independentemente da técnica anestésica, e apenas na presença de hemostasia cirúrgica adequada. O cateter peridural deve ser removido antes do retorno ao esquema de HBPM. Se a opção for por técnica contínua de analgesia, o cateter pode ser mantido até a manhã do dia subsequente à cirurgia, desde que removido antes da primeira dose de HBPM, que poderá ser administrada duas horas após a remoção do cateter (D).6

Antagonistas da vitamina K (cumarínicos)

Incluem acenocumarol, femprocumona e warfarinas. Essas drogas inibem a síntese e a gama-carboxilação dos fatores dependentes da vitamina K: II, VII, IX, X, proteína C e S, o que os torna incapazes de ligarem a membranas fosfolipídicas plaquetárias durante a coagulação. O tempo de protrombina (TP) e o índice normalizado internacional (RNI) são os testes mais usados para monitorar essas drogas e refletem a atividade plasmática de três dos quatro fatores de coagulação (II, VII e X). Experiências clínicas sugerem que o nível de atividade de 40% de cada fator é adequado para hemostasia normal ou próximo do normal.80 RNI de 1,5 está associado à atividade do fator VII de 40%.81 Como o fator VII tem meia-vida mais curta (aproximadamente seis horas), o aumento inicial do RNI quando os cumarínicos são usados reflete a perda da atividade do fator VII. Entretanto, o efeito terapêutico dessas drogas é mais dependente da redução dos fatores II ou X, que têm meias-vidas relativamente mais longas, 60 a 72 horas e 24 a 36 horas, respectivamente. Após interrupção do uso da warfarina, o fator II é o último a normalizar.82 Assim, após interrupção dessas drogas, o RNI pode retornar a valores próximos dos normais, por causa da restauração da atividade do fator VII. Entretanto, os fatores II e X podem não ter sido restaurados a níveis hemostáticos normais.81 Seu efeito anticoagulante pode ser efetivamente evitado por meio da administração de vitamina K, plasma fresco congelado ou complexo protrombínico total (fatores II, VII, IX e X).2

Embora a ASRA tenha recomendado remoção do cateter peridural com RNI menor do que 1,5 esse valor tem sido questionado como conservador. Relatos mostram remoção de cateteres peridurais com RNI mais alto e sem intercorrências.83,84 Se ocorrer nas primeiras 48 horas do uso da medicação, é provável que haja níveis adequados de atividade de fatores de coagulação, particularmente dos fatores II e X. Além desse período, todos os fatores dependentes da vitamina K serão afetados. Não há relato de caso de hematoma espinhal, em 11.235 pacientes que receberam analgesia peridural após artroplastia total de joelho, tratados com warfarina (5-10 mg) iniciada na noite anterior ao procedimento. Os cateteres peridurais eram retirados até 48 horas de pós-operatório. A média de RNI no momento da retirada foi de 1,5 (0,9-4,3). O RNI foi menor do que 1,5 em aproximadamente 40% dos casos. Essas séries sugerem que não apenas o valor do RNI deve ser considerado no manejo do cateter peridural, mas também a duração da terapia com warfarina, e que o prolongamento por mais de 48 horas pode representar significativo aumento do risco de hematoma.84

O controle dos pacientes em uso de warfarina no perioperatório continua controverso. As recomendações são baseadas na farmacologia da droga, relevância clínica dos níveis e deficiência dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K, séries de casos e relatos de hematoma espinhal.6

Recomendações

Fazer o bloqueio do neuroeixo somente quatro a cinco dias após interrupção do uso das drogas e confirmado com RNI normal. Considerar que nos primeiros três dias após a suspensão da droga, a coagulação (refletida principalmente pelos níveis dos fatores II e X) pode não estar adequada para hemostasia, apesar de redução do RNI (que indica retorno da atividade do fator VII). Níveis adequados dos fatores II, VII, IX e X podem não estar presentes até que o RNI esteja dentro dos limites de referência (B);6

Caso a tromboprofilaxia com warfarina tenha sido iniciada no pós-operatório, retirar o cateter neuroaxial quando o RNI estiver menor do que 1,5. Esse valor foi obtido a partir de estudos que correlacionaram hemostasia com níveis de atividade dos fatores de coagulação superiores a 40%. Nesses, a monitorização neurológica deve ser feita por pelo menos 24 horas após retirada do cateter (D);6

Quando ocorrer substituição dos cumarínicos no pré-operatório por HBPM ou HNF, considerar as recomendações feitas para HNF e HBPM para feitura do bloqueio neuroaxial (D);2

Se o paciente estiver em uso de baixas doses de warfarina durante analgesia peridural, monitorizar RNI diariamente (D).6

Inibidores do fator Xa

Fondaparinux (Arixtra®)

O fondaparinux é um pentassacarídeo sintético que inibe indiretamente o fator Xa de forma seletiva. Ao contrário da HBPM, não tem efeito sobre o fator IIa (trombina). A agregação plaquetária não é afetada.3 Esse composto tem biodisponibilidade de aproximadamente 100% após administração subcutânea e meia-vida de eliminação de 18 a 21 horas e é removido principalmente pelos rins. A meia-vida de eliminação é prolongada para 36 a 42 horas quando o clearance de creatinina é menor do que 50 mL.min-1 e é contraindicado nos pacientes com clearance menor do que 30 ml.min-1.85 A dose profilática é de 2,5 mg por via subcutânea uma vez ao dia.

Habitualmente é administrado seis a 12 horas após a cirurgia, uma vez que quando usado no pré-operatório pode aumentar o risco do sangramento cirúrgico sem melhorar a eficácia antitrombótica.86 Em virtude do uso pós-operatório, não há problemas com anestesia neuroaxial de punção única. Entretanto, se o cateter for inserido, deve ser removido apenas na ausência de níveis plasmáticos de fondaparinux. As recomendações para o manejo do cateter peridural em pacientes em uso de fondaparinux obedecem às condições usadas no estudo de Singelyn e col.87 Esse estudo avaliou 5.387 pacientes, 1.428 foram submetidos a procedimentos anestésicos regionais e a dose única do fondaparinux era omitida da noite anterior à retirada do cateter. Dessa forma, foi assegurado intervalo de 36 horas entre a última dose da droga e a remoção do cateter e 12 horas entre o tempo de remoção do cateter e a próxima dose do fondaparinux. Nenhum caso de hematoma espinhal foi descrito e não houve aumento do risco de TVP.87

Pelo American College of Chest Physicians (ACCP), mesmo com dois casos descritos de TIH com uso do fondaparinux, sugere-se a droga nos pacientes com história de TIH como opção a HBPM ou HNF.88

Recomendações

Com posologia profilática (2,5 mg) no pós-operatório, a anestesia neuroaxial pode ser usada se atraumática. Caso seja usado, o cateter peridural deve ser retirado apenas após 36 horas da última dose do fondaparinux e a dose subsequente deve ser administrada somente após 12 horas da retirada (D);3

A anestesia neuroaxial é contraindicada quando fondaparinux (5-10 mg.dia-1) for usado em doses terapêuticas, em virtude do risco de efeito residual imprevisível no organismo (D).3

Rivaroxaban (Xarelto®)

O rivaroxaban é inibidor seletivo do fator Xa. Administrado por via oral e aprovado para a prevenção de TVP após cirurgia de prótese total de joelho e quadril. O tratamento é iniciado seis a oito horas após a cirurgia e com dose única de 10 mg os níveis plasmáticos máximos são atingidos em duas a quatro horas. Estudos mostram melhor eficácia em relação à enoxaparina para a tromboprofilaxia89 e da mesma forma quando comparada com as heparinas e os antagonistas da vitamina K no tratamento da TVP.90

O rivaroxaban tem meia-vida de eliminação de cinco a nove horas, pouco influenciada pela função renal (33% da eliminação ocorre por via renal), uma vez que também tem eliminação hepática. Entretanto, em idosos, a meia-vida pode ser prolongada para 11 a 13 horas.3

O rivaroxaban promove prolongamento do TTPa e do Heptest, porém esses testes não são recomendados para avaliar o efeito anticoagulante dessa droga.91 O tempo de protrombina (TP) é influenciado pelo rivaroxaban em dose dependente, em correlação estreita com as concentrações plasmáticas,92 e deve ser medido em segundos, e não pelo RNI. Entretanto, a monitoração rotineira não é considerada necessária. Assim como a maioria dos novos anticoagulantes, o rivaroxaban não pode ser antagonizado.2

Recomendações

Pela falta de estudos prospectivos, recomenda-se intervalo acima de duas meias-vidas de eliminação (24 horas) para fazer o bloqueio neuroaxial ou a retirada do cateter peridural;28

Como o pico plasmático ocorre em duas a quatro horas, a dose subsequente deve ser dada de quatro a seis horas após a retirada do cateter peridural (D);28

Caso ocorra punção traumática com sangramento, o rivaroxaban deve ser adiado por 24 horas (D).91

Apixaban (Eliquis®)

Inibidor direto do fator Xa, administrado por via oral. Tem biodisponibilidade de 60% e não requer biotransformação para sua ativação.93 Em contraste com os antagonistas da vitamina K, não tem interação com alimentos. Níveis plasmáticos máximos são obtidos em três horas e meia-vida aproximada de 12 horas (10 a 15 horas) e é necessária posologia em duas doses diárias.93,94 Não requer monitoração rotineira da coagulação. Apenas 25% são eliminados por via renal e 75% por metabolismo hepático e biliar, que é excretado por via intestinal.

Estudos randomizados têm mostrado a eficácia e a segurança do apixaban após cirurgias de prótese de joelho e quadril.95–97 Avaliação de 18.201 indivíduos com fibrilação atrial, que comparou o apixaban com a warfarina, mostrou que o apixaban foi superior na tromboprofilaxia e com baixo risco de sangramento e menor índice de mortalidade.98 Com base nesses estudos, é provável que o apixaban conseguirá aprovação para anticoagulação na fibrilação atrial não valvular e para tromboprofilaxia nas cirurgias de quadril e joelho.

Recomendações

Usar as mesmas regras para os novos anticoagulantes, ou seja, intervalo acima de duas meias-vidas de eliminação (20 a 30 horas) para fazer bloqueio neuroaxial ou retirada do cateter peridural (D);3

Após retirada do cateter, reintroduzir o apixaban em quatro a seis horas (D).3

Inibidores da trombina

Dabigatran (Pradaxa®)

Dabigatran é um novo inibidor reversível da trombina, administrado por via oral e recentemente aprovado para profilaxia de TVP em pacientes submetidos à cirurgia de prótese de quadril ou joelho.99 O dabigatran é administrado sob forma da pró-droga dabigatran etexilato, a qual é convertida em dabigatran por esterases plasmáticas. Esse composto tem meia-vida de 12 a 17 horas, é eliminado principalmente por via renal e não pode ser antagonizado. Após sua administração, os níveis plasmáticos máximos são atingidos em duas a quatro horas. Os efeitos da droga em uso contínuo podem persistir por cinco a sete dias, a depender da função renal.1

O tratamento é iniciado uma a quatro horas após a cirurgia, com doses que variam de 75 mg (clearance de creatinina entre 30 a 50 mL.min-1) a 110 mg (função renal normal). A dose é aumentada para 150 mg a 220 mg nos dias subsequentes. O dabigatran prolonga o TTPa, sem efeito linear. O tempo de trombina (TT) é particularmente sensível e referência para controle da anticoagulação, com linearidade entre dose-resposta nas concentrações terapêuticas.1 A reversão da anticoagulação é teoricamente possível por meio da administração de fator VIIa recombinante, embora isso não tenha sido clinicamente testado.100

A eficácia do dabigatran (220 mg) na prevenção da TVP é comparável com a enoxaparina (40 mg.dia-1) e sem aumento do sangramento.101 Estudos preliminares com o dabigatran e o bloqueio neuroaxial fora feitos com respeito à remoção do cateter peridural com quatro a seis horas antes da primeira dose. Não há estudo com pacientes em uso de dabigatran e uso de cateteres peridurais.

Recomendações

Como a profilaxia de TVP com o dabigatran é iniciada no pós-operatório, não há limitação ao bloqueio neuroaxial simples (D);3

A interrupção do tratamento com dabigatran deve ser de pelo menos sete dias antes do bloqueio neuroaxial, para permitir o retorno da coagulação normal (D);1

A meia-vida de 12 a 17 horas do dabigatran sugere intervalo de 34 horas entre a última dose e a manipulação ou a retirada do cateter. Entretanto, o fabricante102 recomenda evitar o cateter peridural em pacientes em uso dessa droga e que a primeira dose deve ser administrada pelo menos com duas horas após remoção do cateter (D);3

Entretanto, como o nível plasmático máximo pode ser atingido em duas horas, é prudente respeitar intervalo mínimo de seis horas após a retirada do cateter para iniciar a droga (D).2

Argatroban (Argatra®)

O argatroban é inibidor direto reversível da trombina que se liga às diferentes formas de trombina.103,104 O argatroban é indicado para pacientes com trombose associada a trombocitopenia induzida por heparina (TIH) pela ausência de interação com o fator plaquetário 4 (FP4).2

O argatroban é administrado intravenosamente de forma contínua, é eliminado exclusivamente pelo fígado e pode ser usado na insuficiência renal. A dose de 0,5-2 μg.kg.min-1 é ajustada para manter o TTPa entre 1,5 a 3 do valor normal. Em pacientes com boa função hepática, a normalização do TTPa ocorre com duas a quatro horas do fim da infusão, em virtude da meia-vida curta, de 35 a 45 minutos.105

Recomendações

A inserção subaracnóidea/peridural da agulha/cateter deve ser feita pelo menos quatro horas após a interrupção da droga. O retorno com a droga após o bloqueio ou a retirada do cateter é de duas horas e sempre se exclui efeito coagulante residual por meio da dosagem do TTPa ou TCA (D);2

Se o paciente estiver em uso do argatroban terapêutico por causa do diagnóstico de TIH aguda, o tratamento não deve ser descontinuado, em virtude do risco de tromboembolismo; portanto, o bloqueio está contraindicado (D).2

Desirudin (Iprivask®) e lepirudin (Refludan®)

As hirudinas recombinantes, desirudin e lepirudin, são da primeira geração dos inibidores diretos da trombina e administradas por via parenteral. Não apresentam interação com o fator plaquetário 4 (FP4) e, portanto, não desencadeiam trombocitopenia induzida por heparina (TIH). A desirudin é indicada para a profilaxia de TVP e a lepirudin para tratamento de TVP em pacientes com história de TIH.3

Tanto a lepirudin quanto a desirudin têm meia-vida de 1,3 a duas horas, mas aumentam significantemente na insuficiência renal. Por causa do risco potencial de sangramentos, o efeito anticoagulante das hirudinas deve ser rotineiramente monitorado com TTPa ou ECT (Ecarin Clotting Time).106

Recomendações

Aguardar oito a 10 horas da última dose, em pacientes com função renal normal, para fazer bloqueio neuroaxial com instalação ou não de cateter peridural (D);3

Aguardar oito a 10 horas da última dose, em pacientes com função renal normal, para a retirada do cateter peridural (D);3

Aguardar duas a quatro horas para reiniciar essas drogas após a punção ou retirada do cateter peridural (D);3

Sempre confirmar a inexistência de efeito anticoagulante residual por dosagem do TTPa e ECT (D).3

Bloqueio neuroaxial e exames laboratoriais

Consensos e diretrizes atuais determinam que o bloqueio neuroaxial não deve ser feito em pacientes com trombocitopenia; entretanto, nenhum deles determina o limite mínimo do número de plaquetas para se fazer o bloqueio neuroaxial.4

A função plaquetária parece ser mais importante do que o número isolado de plaquetas107 e pesquisadores sugerem como aceitável a contagem maior do que 50 mil.mm-3 com função preservada, enquanto contagem maior do que 100 mil.mm3 é aceitável sem considerar teste de avaliação da função plaquetária.108,109

Estudo recente mostrou que na ausência de fatores de risco a contagem de plaquetas acima de 80 mil.mm-3 é considerada segura para feitura de bloqueios subaracnóideos/peridurais e a contagem acima de 40 mil.mm-3 para punção lombar simples.110

Quanto à hemostasia secundária, o nível de atividade de 40% de cada fator é adequado para hemostasia normal ou próximo do normal.80 RNI de 1,5 está associado à atividade do fator VII de 40%. O sangramento pode ocorrer se o nível de qualquer fator de coagulação estiver reduzido a 20-40% do seu valor habitual.81

Recomendações

Bloqueios subaracnóideos ou peridurais, na ausência de fatores de risco para sangramento, poderão ser feitos com contagem plaquetária acima de 80 mil.mm-3 (D);110

Considerar RNI < 1,5 para feitura com segurança de bloqueios do neuroeixo (D).6

Bloqueios de nervos periféricos e anticoagulantes

Embora o hematoma espinhal seja a maior complicação hemorrágica da anestesia regional, por causa da natureza catastrófica de sangramento em espaço restrito e não compressível, o risco associado após bloqueios de plexo e nervos periféricos permanece indefinido.

A presença de hematoma pode aumentar a morbidade e a mortalidade e há casos relatados que envolvem hematoma retroperitoneal após bloqueio de plexo lombar durante o uso de enoxaparina ou clopidogrel. Em um desses relatos o cateter introduzido no plexo lombar foi removido 1,5 hora após a última dose de heparina.111,112

Embora a maioria dos casos tenha evoluído sem dano neurológico, houve prolongamento da estada hospitalar, com prejuízo e insatisfação do paciente, assim como necessidade de transfusão de concentrados de hemácias. Alguns apresentaram déficits motores e sensitivos, insuficiência renal e morte por hemorragia.111–113

A Sociedade Alemã de Anestesiologia e Medicina Intensiva adota as mesmas recomendações para bloqueios neuroaxiais e bloqueios de nervo periférico ou plexo em pacientes em uso de drogas antitrombóticas.114 A Sociedade Austríaca diferencia os bloqueios neuroaxiais dos periféricos profundos ou superficiais.115 Esses últimos, como bloqueio de plexo braquial via axilar, bloqueio de nervo femoral ou bloqueio ciático em abordagens mais distais, podem ser feitos na presença de AAS e anticoagulantes.115

Com o uso cada vez maior da ultrassonografia para auxílio de bloqueios periféricos e de plexo, o número de complicações, como punção vascular, diminuiu por causa da visualização dinâmica das estruturas adjacentes ao nervo a ser bloqueado.116 Dessa forma, provavelmente evidências demonstrarão a real diminuição de taxas de complicações com essa técnica e, assim, recomendarão o uso relativamente seguro em pacientes anticoagulados dos bloqueios periféricos guiados por ultrassonografia.

Recomendações

Respeitar intervalo entre administração da HBPM e inserção/retirada de cateteres semelhante aos aplicados aos bloqueios neuroaxiais (D);3

Não retirar qualquer cateter no período de maior atividade do anticoagulante (D);3

Em virtude da morbidade associada ao hematoma retroperitoneal, os bloqueios paravertebrais ou de plexo lombar recebem as mesmas recomendações usadas nos bloqueios neuroaxiais (D);115

Bloqueios superficiais, como axilar, femoral ou ciático distal, podem ser feitos na presença de terapia anticoagulante ou antiplaquetária (D).115